frontiere în neuroștiințele celulare

Figura 1. Interacțiunile dintre celulele Schwann și neuronii în diferite condiții de durere după traume și boli., Rețineți că celulele Schwann pot modula durerea neuropatică în direcții diferite prin producerea de mediatori relevanți care acționează asupra receptorilor specifici. Neuronii activi au, de asemenea, un efect de feedback asupra celulelor Schwann, completând o buclă de interacțiune.

Tabelul 1. Reglarea receptorilor și a moleculelor active în celulele Schwann în durerea neuropatică.

Tabelul 2. Reglarea citokinelor, chemokinelor și factorilor de creștere în celulele Schwann în durerea neuropată.,adenozin trifosfat (ATP) este o moleculă importantă în procesul de transmitere a informațiilor despre durere (Kuan și Shyu, 2016). Această substanță modulează activarea glială în principal prin activarea receptorului canalului ionic P2X și a receptorului cuplat cu proteina G (GPCR)-receptor cuplat P2Y (Lecca et al., 2012). Deși atât receptorii P2X cât și P2Y sunt exprimați în celulele Schwann, dovezile acumulate arată că receptorii P2X joacă un rol critic în reglarea durerii neuropatice (Mayer et al., 1998)., ARNm-urile pentru toate subtipurile receptorilor P2X sunt detectabile în celulele Schwann, receptorii P2X4-7 fiind foarte exprimați (Su et al., 2019). Experimentele in vivo și in vitro au arătat că expresia receptorului P2X4 este semnificativ reglată în celulele Schwann ale nervilor răniți. Blocarea receptorului P2X4 în microglia poate inversa hipersensibilitatea la durere stabilită după leziuni nervoase, iar dezvoltarea hipersensibilității la durere după leziuni nervoase este prevenită la șoarecii knock-out ai receptorului P2X4 (Tsuda et al., 2003; Ulmann și colab., 2008)., Cu toate acestea, nu am observat hipersensibilitate crescută la durere la șoareci cu supraexpresie specifică a receptorului P2x4 în celulele Schwann comparativ cu grupul de control (Su et al., 2019). În timp ce expresia P2X7 receptorilor din celulele Schwann și celulă Schwann-ca adipos derivate din celule stem a fost de găsit pentru a contribui la ATP-indus moartea celulelor (Faroni et al., 2013). În special, studiul de P2X7 knock-out șoareci a arătat că P2X7 knock-out nervii posedă mai amielinice axonilor care conțin un număr mai mare de Remak pachet, care crește nociception (Faroni et al., 2014b)., Un alt raport cu privire la celulele Schwann implicate în reglarea durerii neuropatice arată că transplantul de microcapsulare celule Schwann poate atenua durerea neuropată prin inhibarea P2X2/3 supraexprimarea receptorilor în prejudiciu nervului sciatic (Zhang et al., 2018). Mecanismul de bază al upregulării receptorilor P2X în leziunile nervoase este centrat pe creșterea eliberării BDNF (Ulmann et al., 2008; Su și colab., 2019), în timp ce celelalte mecanisme sunt încă neclare.,receptorii asemănători cu Toll (TLR) sunt cunoscuți pentru a regla imunitatea înnăscută și au fost puternic legați de activarea celulelor gliale (Nicotra et al., 2012). TLR2, 3 și 4 sunt puternic exprimate în celulele Schwann atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei (Lee et al., 2013). Lee și colab., (2013) a constatat că necrotice neuroni senzoriale induse de eliberarea de mediatori proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și iNOS de cultură rat celule Schwann de la șoareci de tip sălbatic, dar nu cei din TLR2 șoareci knock-out, ceea ce sugerează că celulele Schwann sunt activate prin TLR2 recunoașterea de daune-associated molecular patterns (Mofete) în leziuni nervoase. În special, un studiu in vivo realizat de Boivin și colab. (2007) au demonstrat că Wallerian degenerare și expresia de molecule proinflamatorii induse de leziuni nervoase au fost grav afectată în TLR2-șoareci knock-out., În mod izbitor, specificitatea masculină a implicării TLR4 spinal în durerea neuropatică sugerează o diferență de sex în TLR4 și semnalizarea microglială (Sorge et al., 2011). În ciuda lipsei de dovezi că celulele Schwann sunt implicate în diferența de sex în semnalizarea TLR în durerea neuropatică, orice cercetare pentru a dezvolta un analgezic antagonist TLR sau pentru a caracteriza o mutație Tlr trebuie să ia în considerare efectul diferențelor de sex dacă astfel de informații sunt disponibile.,receptorul transmembranar endocitar cunoscut sub numele de proteina 1 legată de receptorul LDL (LRP1) este un regulator puternic al celulelor Schwann care orchestrează multe dintre modificările fiziologice și activarea celulelor Schwann după leziune (Campana et al., 2006a; Mantuano și colab., 2011). Atunci când celulele Schwann pierde LRP1 funcție printr-un tip de celule specifice ștergerea în scLRP1−/− soareci sau printr-un antagonist al receptorilor-proteine asociate, atât de supraviețuire și funcția acestor celule sunt compromise (Campana et al., 2006a; Orita și colab., 2013)., Înainte de lezarea nervilor, deleția genei Lrp1 în celulele Schwann a dus la activarea genelor asociate regenerării în neuronii DRG și la potențialul de a provoca dureri cronice. Deși prezența anormală de celule Schwann în scLRP1−/− soareci amorsate răniți DRG neuroni pentru a dezvolta durere neuropată, repararea nervilor în scLRP1−/− soareci a fost asociată cu anomalii ale ultrastructurii și în primul rând în Remak pachete (Orița et al., 2013; Boivin și colab., 2007).,

este bine cunoscut faptul că transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) canale sunt foarte exprimate printr-o subpopulatie de neuronii senzitivi primari (Povestea et al., 2003). S-a demonstrat că TRPA1 mediază hipersensibilitatea Mecanică în diferite tipuri de dureri neuropatice, inclusiv cele induse de leziuni ale nervilor periferici (Eid et al., 2008). În 2017, TRPA1 a fost găsit pentru a fi exprimat în celule Schwann, atât în culturi și în nervul sciatic portbagaj (De Logu et al., 2017)., Același studiu a constatat că TRPA1 tăcere în nociceptori atenuat mecanice alodinie, fără a afecta infiltrarea macrofage, întrucât TRPA1 tăcere în celule Schwann a redus atât mecanice alodinia și neuroinflammation. Activarea celulei Schwann TRPA1 induce și menține macrofage infiltrare a rănit nervoase și trimite semnale paracrine pentru a activa TRPA1 în ensheathed nociceptori pentru a susține mecanic alodinie (De Logu et al., 2017).acidul Lizofosfatidic (LPA) este o lipidă bioactivă care interacționează cu GPCR-urile specifice (Ishii et al., 2004)., Cel puțin trei receptori LPA specifici sunt exprimați în celulele Schwann, iar acest tip de celule este cunoscut pentru a exprima în primul rând receptorul LPA1 (Weiner et al., 2001). La LPA1 receptorilor este supraexprimat în urma prejudiciu nervului sciatic, iar celulele Schwann de cultură din LPA1-nul soareci prezintă mult diminuat morfologice răspunsurile la APL (Weiner și colab., 2001). Injectarea intratecală a LPA a indus modificări morfologice, biochimice și comportamentale similare cu cele observate după lezarea nervilor., Cu toate acestea, șoarecii care nu au receptorul LPA1 nu dezvoltă semne de durere neuropatică după leziuni ale nervilor periferici, sugerând că semnalizarea LPA mediată de receptor este crucială în inițierea durerii neuropatice (Inoue et al., 2004). Deși nu există nici direct, dovezi precise caracterizează rolul celulei Schwann LPA1 receptorii durerii neuropatice, la LPA1 receptor este un factor esențial în medierea durerii neuropatice de celule Schwann.,

Hidroxil a acidului carboxilic receptorilor de tip 2 (HCAR2), o altă clasă de GPCR este exprimată, în primul rând pe adipocite, periferic, celule ale sistemului imunitar și creierul microglia, și implicat în lipogeneza, procese inflamatorii (Offermanns, 2017). Recent, expresia HCAR2 a fost evidențiată în nervul sciatic, în principal în celulele pozitive pentru S100 marcate în mod specific de celulele Schwann. O reglare up a HCAR2 în nervul sciatic și DRG este prezentă la șoarecii neuropați., Mai mult, ligandul endogen HCAR2 β-hidroxibutirat poate reduce alodinia tactilă în modelele de durere neuropată la șoarecii de sex feminin, dar nu și de sex masculin. Dar efectul apare numai la șoarecii de tip sălbatic, dar nu și la șoarecii HCAR2-null (Boccella et al., 2019). Deși HCAR2 nu este explicit exprimat în celule Schwann, și nu au dovezi pentru a investiga rolul său în condiționate knock-out modele de mouse, HCAR2 poate fi un nou receptor pentru regulamentul de durere neuropată.,receptorul acidului γ-aminobutiric de tip B (GABA-B), este una dintre țintele native ale GABA și mediază transmiterea inhibitorie în SNC. Dovezile emergente ale funcțiilor receptorului GABA-B în PNS sugerează contribuția sa la reglarea maturării și plasticității celulelor Schwann (Magnaghi et al., 2006). Atât receptorii GABA-B1, cât și GABA-B2 sunt prezenți în neuroni și, de asemenea, în celulele Schwann (Magnaghi et al., 2004)., Condiționată de soareci cu specific ștergerea GABA-B receptorii din celulele Schwann sunt hyperalgesic și alodinie, care s-a asociat cu o morfologice fenotip caracterizat printr-un ciudat creșterea numărului de mici amielinice și fibre Remak pachete, inclusiv nociceptive C-fibre (Procacci et al., 2012; Faroni și colab., 2014a). Între timp, activarea receptorului GABA-B în urma tratamentelor cu liganzi GABA-B cu baclofen și CGP56433, promovează regenerarea nervilor și ameliorează durerea neuropatică (Magnaghi et al., 2014)., Aceste constatări susțin importanța receptorilor GABA-B în procesul de mielinizare periferică și în modularea activității fibrelor nociceptive.complexul major de histocompatibilitate clasa II (MHC-II) este prezentat pe suprafețele celulelor prezentatoare de antigen (APCs) pentru recunoașterea de către celulele T. Principalele APC profesionale sunt celulele dendritice, macrofagele și celulele B (Neefjes et al., 2011). Cu toate acestea, în condiții traumatice și inflamatorii, celulele Schwann au potențialul de a exprima MHC-II și de a prezenta antigene (Meyer zu Hörste et al., 2010A, b)., În special, celulele Schwann reglează MHC-II în condiții traumatice la șobolanii de sex feminin, dar nu la bărbați (Liu et al., 2012). MHC-II pe celulele Schwann activează celulele T helper și promovează pierderea axonului posttraumatic și durerea neuropatică ulterioară. Între timp, ștergerea MHC-II în celulele Schwann mielinizante poate diminua alodinia mecanică și hiperalgezia termică într-un model de leziune cronică de constricție (CCI) la șoarecii de sex feminin (Hartlehnert et al., 2017).alte exemple interesante sugerează că celulele Schwann controlează direct dezvoltarea durerii neuropatice., Deficiența căii de semnalizare a celulelor Neuregulin/ErbB induce un răspuns îmbunătățit la alodinia mecanică, dar nu există modificări ale hiperalgeziei termice (Chen et al., 2006). În plus, șoarecii care exprimă glicoproteina învelișului HIV-1 gp120 în celulele Schwann nemielinizante și tratați cu didanozină, un medicament antiretroviral, au avut modificări ale funcției senzoriale (alodinie termică; Keswani et al., 2006). O altă țintă candidată este sistemul acetilcolinei., Neurotoxinele botulinice, un inhibitor al eliberării neurotransmițătorului acetilcolinei, exercitând acțiunea lor prin scindarea proteinelor solubile de atașare a NSF, SNARE protees, este bine stabilită în tratamentul durerii neuropatice (Oh și Chung, 2015). Experimentele in vitro au arătat că neurotoxinele botulinice au fost capabile să interacționeze cu starea proliferativă a celulelor Schwann și să faciliteze proliferarea celulelor Schwann (Marinelli et al., 2012)., Mai mult, receptorii de acetilcolină sunt prezenți pe membrana celulară Schwann, iar activarea receptorilor de acetilcolină poate induce reorganizarea structurii mielinei (Verdiyan et al., 2016). Deși nu există dovezi directe care să caracterizeze puternic rolul sistemului acetilcolinei cu celule Schwann în durerea neuropatică, aceste studii indică faptul că neurotoxinele botulinice pot regla funcția celulelor Schwann de către sistemul acetilcolinei pentru a reduce durerea neuropatică.,

reglarea factorilor de creștere, citokinelor și chemokinelor în celulele Schwann în durerea neuropată

ca răspuns la leziunile nervoase, mediatorii gliali produși sau eliberați de celulele Schwann activate sau de celulele imune recrutate sunt, de asemenea, o problemă cheie în controlul durerii neuropatice de către celulele Schwann. După cum se arată în tabelul 2, celulele Schwann produc atât molecule mari, cum ar fi factorii de creștere, citokinele și chemokinele, cât și molecule mici, inclusiv ATP. Acești mediatori din celulele Schwann joacă un rol critic în activitatea neuronală și sinaptică, precum și în durere.,citokinele proinflamatorii cum sunt TNF-α, IL-1 și IL-6 sunt mediatori gliali bine studiați. Nivelurile de Expresie ale acestor molecule sunt reglate în nervul sciatic, măduva spinării și DRG de animale după CCI (Martucci et al., 2008). Activat celulele Schwann și infiltrarea macrofagelor eliberarea acestor mediatori, care contribuie la axonale daunelor și de a spori nociceptor activitate (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, cele mai importante citokine proinflamatoare, este detectabil cât mai devreme de 6 h după nervului sciatic prejudiciu, dar nu are nici o diferență semnificativă din grupul de control în termen de 7 zile după leziuni nervoase (Scholz și Woolf, 2007). Celulele Schwann și macrofagele rezidente activate sunt considerate a fi sursele pentru producerea TNF în stadiul incipient al leziunii nervului sciatic (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 și IL-6 sunt, de asemenea, produse la debutul leziunii, dar au un efect susținut asupra durerii neuropatice., În modelele CCI, nivelurile ARNm ale acestor citokine cresc la 1 zi după leziune, iar nivelurile rămân ridicate până la 21 de zile după operație. În plus față de citokinele proinflamatorii, mediatorii antiinflamatori sunt, de asemenea, critici pentru reglarea durerii neuropatice (Martucci et al., 2008). Rapoartele acumulate arată că IL-10, mediatorul antiinflamator predominant, este detectat în nervul sciatic după ce se dezvoltă o leziune (Austin și Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Între timp, mai multe strategii care vizează creșterea nivelului de IL-10 endogen au reușit să prevină și să amelioreze hipersensibilitatea la durere în mai multe modele de durere neuropată (Franchi et al., 2012; Wang și colab., 2012).

eritropoietina (Epo), o altă citokină antiinflamatoare, este reglată împreună cu receptorul EpoR după leziuni nervoase, iar sursa celulară primară de EPO este celulele Schwann activate (Li et al., 2005). În stadiul incipient al leziunilor nervoase, Epo este capabil să reducă producția de TNF-α și să faciliteze recuperarea din stările de durere cronică (Keswani et al.,, 2004; Campana și colab., 2006b). Prin urmare, echilibrul mediatorilor inflamatori și antiinflamatori poate fi o țintă viitoare pentru intervenția terapeutică.chemokinele, ca un alt modulator al durerii, sunt exprimate atât în neuroni, cât și în celulele gliale (Ji et al., 2013, 2016). În celulele Schwann, ciclooxigenazei-2 (COX-2) și monocite chemoatractant protein-1 (MCP-1) sunt exprimate după leziuni nervoase (Toews et al., 1998; Takahashi și colab., 2004). Cu toate acestea, sursele celulare ale acestor molecule diferă între stadiile timpurii și cele târzii ale leziunilor nervoase., Prima creștere a numărului de celule pozitive a avut loc la aproximativ 1 zi după leziunea nervoasă în celulele Schwann care coexprimă S-100. A doua creștere a fost observată după 7-14 zile, iar aceste celule au fost macrofage coexprimând ED-1 (Toews et al., 1998; Takahashi și colab., 2004). În special, o cale distinctă de ccl2 și TRPA1/stres oxidativ a indus acumularea macrofagelor în celulele Schwann (de Logu et al., 2017). Se crede că stresul oxidativ exercită un efect chemoatractant prin infiltrarea macrofagelor. NADPH oxidaza-1 (NOX1) este exprimată vizibil în celulele Schwann., TRPA1 în celule Schwann activează o NOX1 mediate de semnalizare intracelulară cale să se producă susținută stresul oxidativ, și-l menține, de asemenea, infiltrarea macrofagelor în leziune site-uri, care induce alodinie prin activarea TRPA1 pe nociceptori (De Logu et al., 2017).factorii de creștere joacă un rol important în supraviețuirea neuronală, mielinizarea și plasticitatea sinaptică (Park and Poo, 2013). Ca răspuns la prejudiciu nervului sciatic, celule Schwann secretă multipli factori de creștere, cum ar fi NGF, BDNF, și neurotrofine-3 și 4 (Fac și Höke, 2013)., Printre acești factori, am constatat că eliberarea BDNF indusă de TNF-α dincolo de nivelul bazal în celulele Schwann depinde de P2X4R (Su et al., 2019). Cu toate acestea, șoarecii p2x4r-knockout nu prezintă hipersensibilitate la durere după leziuni nervoase, ceea ce are un efect bolnav asupra eliberării factorilor de semnalizare intracelulari, inclusiv BDNF (Tsuda et al., 2003). Pe de altă parte, deoarece BDNF este un mediator cheie al durerii neuropatice, șoarecii BDNF-knockout prezintă hipersensibilitate redusă la durere după leziunea nervoasă în comparație cu șoarecii de tip sălbatic (Yajima et al., 2005)., Cu toate acestea, supraexprimarea P2X4R în celulele Schwann nu a determinat creșterea hipersensibilității la durere. În plus, injecția intraplantară de BDNF a indus alodinia mecanică numai la șoarecii naivi și nu la șoarecii cu leziuni zdrobitoare ale nervului sciatic (Su et al., 2019).ATP este o moleculă importantă de mesager intracelular care interacționează cu purinoceptorii, jucând un rol crucial în formarea și reglarea durerii neuropatice (Burnstock, 2006). Mai multe subtipuri de receptori P2X sunt foarte exprimate în celulele Schwann (Su et al., 2019)., ATP este eliberat din celulele Schwann în condiții fiziologice, iar după leziuni nervoase, creșterea nivelului de ATP joacă un rol important atât în sensibilizarea periferică, cât și în cea centrală (Martucci et al., 2008; Tsuda și colab., 2010). ATP eliberat activează neuronii și celulele Schwann pentru a elibera anumiți mediatori, inclusiv citokine proinflamatorii și chemokine (Inoue, 2006)., În special, atunci când spectru larg P2 antagonist al receptorilor de piridoxal fosfat-6-azophenyl-2′,4′-disulfonic acid (PPADS) a fost administrat după leziuni ale nervilor, a redus semnificativ nivelul de IL-1 și IL-6, a scăzut alodinie tactila si termica hiperalgezia, și a continuat să exercite un efect de 2-3 săptămâni după administrare (Martucci et al., 2008).,este bine stabilit că demielinizarea contribuie la dezvoltarea durerii neuropatice prin perturbarea caracteristicilor moleculare și structurale precise ale fibrelor nervoase. De exemplu, la femele în mod specific, fragmentele MBP algezice eliberate din teaca de mielină intactă după leziuni nervoase prin controlul proteolizei MT1-MMP alodinia mecanică (Hong et al., 2017). Modificarea semnalizării ErbB în celulele Schwann de mielinizare duce la demielinizare și induce hipersensibilitate mecanică (Tao et al., 2013).,cu toate acestea, nu a fost investigată o relație directă între remielinizare și ameliorarea durerii. Mai multe studii au arătat o asociere indirectă între ele. De exemplu, Gabapentina ameliorează alodinia mecanică și termică și îmbunătățește remielinizarea nervului după constricția cronică a nervului sciatic (Camara et al., 2015). Focal lysolecithin induse de demielinizare periferice afferents rezultate în durerea neuropată comportamente, care sunt reversibile de canabinoizi după nervoase remyelination aproape 3 săptămâni după tratament (Wallace et al., 2003)., Lucrarea noastră arată că grupul P2X4-LV este legat de îmbunătățirea remielinizării și are potențialul de a reduce alodinia mecanică indusă de leziunea nervului sciatic (Su et al., 2019). Astfel, relația exactă a remielinizării cu durerea neuropatică va necesita studii suplimentare.

concluzii

durerea neuropată periferică este o afecțiune cauzată de traume sau boli nervoase. În acest articol de revizuire, discutăm în principal rolul celulelor Schwann în dezvoltarea și ameliorarea durerii neuropatice induse direct de leziunile nervoase., De fapt, diabetul poate induce mai multe tipuri de neuropatii, ducând la durere spontană și eventuala pierdere a senzației de durere (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Starea celulelor Schwann și comunicarea lor cu axonii ar putea fi perturbate, ducând în cele din urmă la pierderea fibrelor și durere. Cu toate acestea, înțelegerea mecanică a răspunsului celular Schwann la diabet este neclară. Pe lângă importanța receptorilor gliali și a mediatorilor, autofagia celulelor Schwann reprezintă o abordare puternică pentru a preveni apariția și cronificarea durerii neuropatice (Marinelli et al., 2014)., În special, restrictie calorica promovează celulă Schwann autofagie prin intermediul AMP-activated protein-kinaza și facilitează remyelination în leziuni nervoase, care oferă noi dovezi pentru celulă Schwann autofagie ca o abordare terapeutică împotriva durerii neuropatice (Coccurello et al., 2018). În general, acumularea de dovezi a relevat rolul cheie al celulelor Schwann în reglarea durerii neuropatice. O înțelegere îmbunătățită și extinsă a mecanismelor neurobiologice de bază ale durerii neuropatice ar permite dezvoltarea unei terapii de succes a durerii vizate.,studiul mecanicist crescut al răspunsului celulelor Schwann la leziunile nervoase ar putea dezvălui mecanismele moleculare subiacente specifice durerii neuropatice. Prima abordare pertinentă ar fi extinderea dezvoltării recente a modelelor de șoarece condițional knockin / knockout pentru a studia rolurile specifice ale genelor țintă exprimate în celulele Schwann în urma leziunilor nervoase., Al doilea, nonmyelinating Remak celule Schwann se caracterizează printr-o lipsă de mielina, dar au, de asemenea, caracteristic exprima receptorii de suprafață celulară și celule molecule de adeziune care sunt subexprimate pe myelinating celule Schwann. Diferența dintre cele două tipuri de celule Schwann este un factor care merită un studiu suplimentar în viitor. În al treilea rând, durerea neuropatică poate rezulta din diferite tipuri de leziuni sau boli nervoase, dar are o prevalență mai mare la femei decât la bărbați. Modul în care diferențele de sex influențează durerea neuropatică trebuie, de asemenea, elucidat în studiile viitoare., În cele din urmă, direcționarea medicamentelor sau transplantul de celule Schwann va fi de mare interes în căutarea strategiilor terapeutice împotriva durerii neuropatice.GC și ZW au contribuit la conceperea și proiectarea revizuirii și au scris primul draft al manuscrisului. ZW, GC, WS și YF au scris secțiuni ale manuscrisului. Toți autorii au contribuit la revizuirea manuscrisului, au citit și au aprobat versiunea trimisă.,

de Finanțare

Această lucrare a fost susținută de către Național-Cheie de Cercetare și Dezvoltare Program de China (2017YFA0104704), National Science Foundation Naturale din China (31872773), pe Bază de Program de Cercetare a Departamentului de Educație din Provincia Jiangsu (17KJA180009), Provincia Jiangsu Natural Science Foundation of China (BK20181460), și Postuniversitare, de Cercetare & Practică Programul Inovare din Provincia Jiangsu (KYCX17-1906).,

Declarație privind conflictul de interese

autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.