farmacologie clinică
General
propranololul este un agent neselectiv de blocare a receptorilor beta-adrenergici care nu are altă activitate a sistemului nervos autonom. Acesta concurează în mod specific cu agenții agoniști ai receptorilor beta-adrenergici pentru situsurile receptorilor disponibili. Când accesul la situsurile receptorilor beta este blocat de propranolol, răspunsurile cronotrope, inotrope și vasodilatatoare la stimularea beta-adrenergică sunt reduse proporțional., La doze mai mari decât cele necesare pentru blocarea beta, propranololul exercită, de asemenea, o acțiune de membrană asemănătoare chinidinei sau anestezicului, care afectează potențialul de acțiune cardiacă. Semnificația acțiunii membranei în tratamentul aritmiilor este incertă.mecanismul efectului antihipertensiv al propranololului nu a fost stabilit., Factorii care pot contribui la acțiunea antihipertensivă includ: (1) scăderea debitului cardiac, (2) inhibarea eliberării reninei de către rinichi și (3) diminuarea fluxului nervos simpatic tonic din centrele vasomotorii din creier. Deși rezistența periferică totală poate crește inițial, aceasta se reajustează la sau sub nivelul pretratamentului cu utilizarea cronică a propranololului. Efectele propranololului asupra volumului plasmatic par a fi minore și oarecum variabile.,în angina pectorală, propranololul reduce, în general, necesarul de oxigen al inimii la orice nivel dat de efort prin blocarea creșterilor induse de catecolamină a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale sistolice și a vitezei și gradului de contracție a miocardului. Propranololul poate crește cerințele de oxigen prin creșterea lungimii fibrei ventriculare stângi, a presiunii diastolice finale și a perioadei de ejecție sistolică. Efectul fiziologic net al blocadei beta-adrenergice este de obicei avantajos și se manifestă în timpul exercițiilor fizice prin debutul întârziat al durerii și creșterea capacității de lucru.,propranololul își exercită efectele antiaritmice în concentrații asociate cu blocarea beta-adrenergică și acesta pare a fi principalul său mecanism antiaritmic de acțiune. În doze mai mari decât cele necesare pentru blocarea beta, propranololul exercită, de asemenea, o acțiune de membrană asemănătoare chinidinei sau anestezicului, care afectează potențialul de acțiune cardiacă. Semnificația acțiunii membranei în tratamentul aritmiilor este incertă.mecanismul efectului antimigrain al propranololului nu a fost stabilit., Receptorii Beta-adrenergici au fost demonstrați în vasele Piale ale creierului.mecanismul specific al efectelor antitremoare ale propranololului nu a fost stabilit, dar pot fi implicați receptorii beta-2 (noncardiaci). Este posibil și un efect central. Studiile clinice au demonstrat că Inderal (propranolol) este benefic în tremorul fiziologic exagerat și esențial (familial).
farmacocinetica și metabolismul medicamentului
absorbție
propranololul este foarte lipofil și aproape complet absorbit după administrarea orală., Cu toate acestea, suferă o metabolizare ridicată a primului pasaj de către ficat și, în medie, doar aproximativ 25% din propranolol ajunge în circulația sistemică. Concentrațiile plasmatice maxime apar la aproximativ 1 până la 4 ore după administrarea orală a unei doze.administrarea alimentelor bogate în proteine crește biodisponibilitatea propranololului cu aproximativ 50%, fără modificări ale timpului până la concentrația maximă, legarea plasmatică, timpul de înjumătățire sau cantitatea de medicament nemodificat în urină.aproximativ 90% din propranololul circulant se leagă de proteinele plasmatice (albumina și glicoproteina acidă alfai)., Legarea este enantiomer-selectivă. Enantiomerul S (-) se leagă preferențial de glicoproteina alfa1, iar enantiomerul R (+) se leagă preferențial de albumină. Volumul de distribuție al propranololului este de aproximativ 4 litri/kg.propranololul traversează bariera hemato-encefalică și placenta și este distribuit în laptele matern.
metabolizare și eliminare
propranololul este metabolizat extensiv, majoritatea metaboliților apărând în urină., Propranololul este metabolizat prin trei căi principale: hidroxilarea aromatică (în principal 4-hidroxilarea), n-dezalchilarea urmată de oxidarea ulterioară a lanțului lateral și glucuronoconjugarea directă. S-a estimat că contribuțiile procentuale ale acestor căi la metabolismul total sunt de 42%, 41% și, respectiv, 17%, dar cu o variabilitate considerabilă între indivizi. Cei patru metaboliți majori sunt propranolol glucuronid, acid naftiloxilactic și acid glucuronic și conjugați sulfat de 4-hidroxi propranolol.,studiile in vitro au indicat că hidroxilarea aromatică a propranololului este catalizată în principal de CYP2D6 polimorf. Oxidarea în lanț lateral este mediată în principal de CYP1A2 și, într-o oarecare măsură, de CYP2D6. 4-hidroxi propranololul este un inhibitor slab al CYP2D6.
propranololul este, de asemenea, un substrat al CYP2C19 și un substrat pentru transportorul intestinal de eflux, glicoproteina P (p-gp). Studiile sugerează totuși că p-gp nu limitează doza pentru absorbția intestinală a propranololului în intervalul de doze terapeutice uzuale.,la subiecții sănătoși, nu s-a observat nicio diferență între metabolizatorii rapizi (EMs) și metabolizatorii lenți (PMs) ai CYP2D6 în ceea ce privește clearance-ul oral sau timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Clearance-ul parțial al 4-hidroxi propranololului a fost semnificativ mai mare și al acidului naftiloxiactic semnificativ mai mic în SME decât în PMs.timpul de înjumătățire plasmatică al propranololului este de la 3 la 6 ore.
enantiomerii
propranololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, R (+) și s ( -). Enantiomerul S (-) este de aproximativ 100 de ori mai puternic decât enantiomerul R (+) în blocarea receptorilor beta adrenergici., La subiecții normali care au primit doze orale de propranolol racemic, concentrațiile de S (-)-enantiomer au depășit cele ale enantiomerului R (+) cu 40-90% ca urmare a metabolismului hepatic stereoselectiv. Clearance-ul s (-)-propranolol activ farmacologic este mai mic decât R (+) – propranolol după doze intravenoase și orale.
populații speciale
Geriatrie
Clearance-ul propranololului este redus odată cu îmbătrânirea datorită scăderii capacității de oxidare (oxidarea inelului și oxidarea lanțului lateral). Capacitatea de conjugare rămâne neschimbată., Într-un studiu de 32 de pacienți cu vârsta de 30 de 84 de ani, având o singură doză de 20 mg de propranolol, o corelație inversă între vârstă și parțială metabolice autorizațiile pentru a 4-hydroxypropranolol (40HP-inel de oxidare) și a naphthoxylactic acid (NLA-reacții în lanț de oxidare). Nu s-a constatat nicio corelație între vârstă și clearance-ul metabolic parțial la propranolol glucuronid (conjugare PPLG).,într-un studiu efectuat pe 9 femei sănătoase și 12 bărbați sănătoși, nici administrarea testosteronului, nici cursul regulat al ciclului menstrual nu au afectat legarea plasmatică a enantiomerilor propranolol. În schimb, a existat o diminuare semnificativă, deși non-enantioselectivă a legării propranololului după tratamentul cu etinilestradiol., Aceste constatări sunt în contradicție cu un alt studiu, în care administrarea de testosteron cypionate confirmat stimulatoare rolul acestui hormon pe propranolol metabolismul și a concluzionat că clearance-ul de propranolol în oameni este dependentă de concentrațiile plasmatice de testosteron. La femei, niciuna dintre autorizațiile metabolice pentru propranolol nu a arătat nicio asociere semnificativă fie cu estradiolul, fie cu testosteronul.,
Race
Un studiu realizat în 12 Caucazian și 13 bărbat Afro-American subiecții care iau propranolol, a arătat că la starea de echilibru, clearance-ul R(+)- și S(-)-propranolol au fost de aproximativ 76% și 53% mai mare la Afro-Americani decât la Caucazieni, respectiv.subiecții chinezi au avut o proporție mai mare (cu 18% până la 45% mai mare) de propranolol nelegat în plasmă comparativ cu cei caucazieni, care a fost asociată cu o concentrație plasmatică mai mică de glicoproteină acidă alfa1.,
Insuficiență Renală
Într-un studiu efectuat în 5 pacienți cu insuficiență renală cronică, 6 pacienți la dializă, regulat, și 5 subiecți sănătoși, care au primit o doză orală unică de 40 mg propranolol, cu concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) de propranolol în insuficiență renală cronică grup au fost de 2 la 3 ori mai mare (161±41 ng/mL) comparativ cu cele observate la pacienții care fac dializă (47±9 ng/mL) și la subiecții sănătoși (26±1 ng/mL). Clearance-ul plasmatic al propranololului a fost, de asemenea, redus la pacienții cu insuficiență renală cronică.,studiile au raportat o rată de absorbție întârziată și un timp de înjumătățire redus al propranololului la pacienții cu insuficiență renală de severitate variabilă. În ciuda acestui timp de înjumătățire plasmatică mai scurt, concentrațiile plasmatice maxime ale propranololului au fost de 3-4 ori mai mari, iar concentrațiile plasmatice totale ale metaboliților au fost de până la 3 ori mai mari la acești pacienți decât la subiecții cu funcție renală normală.
insuficiența renală cronică a fost asociată cu o scădere a metabolizării medicamentului prin reducerea activității citocromului hepatic P450, ceea ce a dus la scăderea clearance-ului la primul pasaj hepatic.,
propranololul nu este dializabil semnificativ.
insuficiența hepatică
propranololul este metabolizat extensiv de către ficat. Într-un studiu efectuat la 7 pacienți cu ciroză și 9 subiecții sănătoși care au primit 80 mg oral propranolol la fiecare 8 ore, timp de 7 doze, la starea de echilibru nelegat propranolol concentrare la pacienții cu ciroză hepatică a fost crescut de 3 ori în comparație cu controalele. În ciroză, timpul de înjumătățire a crescut la 11 ore comparativ cu 4 ore (vezi precauții).,
Interacțiuni
Interacțiuni cu Substraturi, Inhibitori sau Inductori ai Citocromului P-450 De Enzime Pentru propranolol metabolismul implică mai multe căi în citocromului P-450 (sistem de CYP2D6, 1A2, 2C19), administrarea concomitentă cu medicamente care sunt metabolizate de către, sau efect de activitate (inducție sau inhibiție) de una sau mai multe dintre aceste căi poate duce la interacțiuni medicamentoase relevante clinic (vezi INTERACTIUNI medicamentoase sub măsuri de PRECAUȚIE).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Nu s-au observat interacțiuni cu omeprazolul.
inductori ai metabolismului hepatic al medicamentului
nivelurile sanguine de propranolol pot fi scăzute prin administrarea concomitentă cu inductori cum sunt rifampicina, etanolul, fenitoina și fenobarbitalul. Fumatul induce, de asemenea, metabolizarea hepatică și s-a demonstrat că crește cu până la 77% clearance-ul propranololului, ducând la scăderea concentrațiilor plasmatice.
medicamente cardiovasculare antiaritmice
ASC de propafenonă este crescută cu mai mult de 200% prin administrarea concomitentă de propranolol.,metabolizarea propranololului este redusă prin administrarea concomitentă de chinidină, ceea ce duce la o concentrație sanguină crescută de două ori și la un grad mai mare de beta-blocadă clinică.metabolizarea lidocainei este inhibată prin administrarea concomitentă de propranolol, rezultând o creștere cu 25% a concentrațiilor de lidocaină.
Blocante ale Canalelor de Calciu
valoarea medie A Cmax și ASC ale propranolol sunt crescut, respectiv, cu 50% și 30% prin co-administrarea de nisoldipine și de 80% și 47%, prin co-administrarea de nicardipină.,valorile medii ale Cmax și ASC ale nifedipinei sunt crescute cu 64%, respectiv 79%, prin administrarea concomitentă de propranolol.propranololul nu afectează farmacocinetica verapamilului și norverapamilului. Verapamil nu afectează farmacocinetica propranololului.administrarea de zolmitriptan sau rizatriptan cu propranolol a dus la creșterea concentrațiilor de zolmitriptan (ASC a crescut cu 56% și Cmax cu 37%) sau rizatriptan (ASC și Cmax au crescut cu 67%, respectiv 75%).,administrarea concomitentă a teofilinei cu propranolol scade clearance-ul oral al teofilinei cu 30% până la 52%.
benzodiazepinele
propranololul poate inhiba metabolizarea diazepamului, rezultând concentrații crescute de diazepam și metaboliții săi. Diazepamul nu modifică farmacocinetica propranololului.farmacocinetica oxazepamului, triazolamului, lorazepamului și alprazolamului nu este afectată de administrarea concomitentă de propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Administrarea concomitentă cu gel de hidroxid de aluminiu (1200 mg) poate determina scăderea concentrațiilor de propranolol.administrarea concomitentă de metoclopramidă cu propranolol cu durată lungă de acțiune nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii propranololului.administrarea concomitentă de colestiramină sau colestipol cu propranolol a determinat o scădere cu până la 50% a concentrațiilor de propranolol.administrarea concomitentă de propranolol cu lovastatină sau pravastatină a scăzut cu 18% până la 23% ASC pentru ambele, dar nu a modificat farmacodinamica acestora., Propranololul nu a avut efect asupra farmacocineticii fluvastatinei.s-a demonstrat că administrarea concomitentă de propranolol și warfarină crește biodisponibilitatea warfarinei și crește timpul de protrombină.utilizarea concomitentă a alcoolului etilic poate crește concentrațiile plasmatice de propranolol.într-un studiu retrospectiv, necontrolat, 107 pacienți cu tensiune arterială diastolică între 110 și 150 mmHg au primit propranolol 120 mg t.i.d., timp de cel puțin 6 luni, în plus față de diuretice și potasiu, dar fără alt agent antihipertensiv. Propranololul a contribuit la controlul tensiunii arteriale diastolice, dar magnitudinea efectului propranololului asupra tensiunii arteriale nu poate fi stabilită.
Angină Pectorală
Într-un dublu-orb, placebo-controlat studiu de 32 de pacienți de ambele sexe, în vârstă de 32 de 69 de ani, cu angină pectorală stabilă, propranolol 100 mg t.eu.d. a fost administrat timp de 4 săptămâni și dovedit a fi mai eficace decât placebo în reducerea ratei de anginoase și în prelungirea total timp de exercițiu.,
Fibrilatie Atriala
Într-un raport care examinează pe termen lung (5-22 luni) eficacitatea propranolol, 10 pacienți, în vârstă de 27 de 80, cu fibrilație atrială și ventriculară rata >120 bătăi pe minut, în ciuda digitalice, a primit propranolol până la 30 mg t.eu.d. Șapte pacienți (70%) au obținut ventriculară rata de reducere de la <100 bătăi pe minut.,
Infarct Miocardic
Beta-Blocant Atac de Cord Proces (BHAT) a fost un National Heart, lung si Institutul de Sange sponsorizate de studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat la 31 centrele de SUA (plus unul în Canada) în 3,837 persoanelor fără antecedente de insuficiență cardiacă congestivă severă sau prezența recente insuficiență cardiacă; anumite conducție defecte; angina de infarct, care a supraviețuit în faza acută a infarctului miocardic. Propranololul a fost administrat la fiecare 60 sau 80 mg t.eu.d. bazat pe sânge nivelurile atinse în timpul unui proces inițială de 40 mg t.eu.d., Terapia cu Inderal (propranolol) , începută la 5 până la 21 de zile după infarct, s-a dovedit a reduce mortalitatea globală până la 39 de luni, cea mai lungă perioadă de urmărire. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a mortalității cardiovasculare. Efectul protector al Inderal (propranolol) a fost consecvent indiferent de vârstă, sex sau locul infarctului. În comparație cu placebo, mortalitatea totală a fost redusă cu 39% la 12 luni și cu 26% pe o perioadă medie de urmărire de 25 de luni. Studiul multicentric norvegian în care propranolol a fost administrat la 40 mg q.i.d., a dat rezultate globale care susțin constatările din BHAT.
Deși studiile clinice utilizate fie t.eu.d. sau q.eu.d. dozare, clinice, farmacologice și farmacocinetice de date furnizează o bază rezonabilă pentru a concluziona că b.eu.d. administrarea de propranolol trebuie să fie adecvate în tratamentul postinfarct pacienți.
migrenă
într-un studiu încrucișat de 34 săptămâni, controlat cu placebo, cu 4 perioade de timp, cu o secvență de tratament randomizat dublu-orb, 62 de pacienți cu migrenă au primit propranolol 20 până la 80 mg de 3 sau 4 ori pe zi., Indicele unității cefaleei, compus din numărul de zile cu cefalee și severitatea asociată a cefaleei, a fost semnificativ redus la pacienții cărora li s-a administrat propranolol, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.
Tremor Esențial
În 2 săptămâni, dublu-orb, paralel, placebo-controlat studiu de 9 pacienți cu esențială sau familial de tremor, propranolol, la o doză ajustată după cum este necesar de 40-80 mg t.eu.d. redus tremur de severitate comparativ cu placebo.,
Stenoză Subaortică Hipertrofică
Într-un necontrolate serie de 13 pacienți cu New York Heart Association (NYHA) clasa 2 sau 3 simptome și stenoza subaortică hipertrofică diagnosticat la cateterism cardiac, oral propranolol 40-80 mg t.eu.d. a fost administrat și pacienții au fost urmăriți timp de până la 17 luni. Propranololul a fost asociat cu îmbunătățirea clasei NYHA pentru majoritatea pacienților.,
Feocromocitom
Într-un necontrolate serie de 3 pacienți cu noradrenalina secretoare de feocromocitom care au fost pretratate cu un alfa adrenergice blocante (prazosin), perioperatorie utilizarea de propranolol în doze de 40-80 mg t.eu.d. a dus la simptomatică a tensiunii arteriale sub control.