În 1960, Peter C. Nowell (Figura (Figura 1),1), apoi un junior membru al facultatii de la Universitatea din Pennsylvania Scoala de Medicina, împreună cu un student absolvent, David Hungerford, a descris o neobișnuit de mic de cromozomi prezenți în leucocite la pacienții cu leucemie mieloidă cronică (LMC) (1). Această anomalie, desemnată cromozomul Philadelphia după orașul în care a fost descoperit (2), nu a fost găsită în leucocitele normale, dar a fost prezentă în celulele maligne ale pacienților cu LMC., Deși o serie de studii anterioare au arătat anomalii cromozomiale în cancer uman, cromozomul Philadelphia a fost prima documentația de o bona fide semnătura genetică a tumorilor maligne, și această descoperire a dus Nowell la ipoteza că această modificare genetică ar putea oferi un avantaj de creștere anormală a celulelor. Peter Nowell, descoperitorul cromozomului Philadelphia, la Simpozionul din septembrie 2006 în onoarea sa, împreună cu Brian Druker, Owen Witte (rândul de sus), Carlo Croce, Mark Greene și Tony Hunter (rândul de jos)., descrierea lui Nowell a cromozomului Philadelphia a inaugurat o nouă eră în cercetarea cancerului. Ca și în aproape toate experimentele de schimbare a paradigmei, raportul inițial al cromozomului Philadelphia și relația sa aparentă cu cancerul au ridicat mult mai multe întrebări decât a răspuns. Printre cele mai importante dintre aceste întrebări a fost dacă cromozomul Philadelphia a reprezentat o schimbare genetică care a fost cauza sau consecința LMC., Dacă cauzal, ce a fost despre anomalia cromozomială care a dus la boală și dacă un produs genetic anormal a fost vinovat, ar putea cunoștințele despre acest produs genetic să conducă la noi intervenții terapeutice? Important, a fost, de asemenea, esențial să se afle dacă instabilitatea genetică asociată cu LMC a fost generalizabilă la alte afecțiuni maligne sau dacă a reprezentat o situație unică pentru un cancer uman important, dar încă relativ neobișnuit.în ultimii 47 de ani s-a înregistrat o explozie de cunoștințe, deoarece s-au căutat răspunsuri la fiecare dintre aceste întrebări și la alte întrebări conexe., Ca tehnici citogenetice îmbunătățit, cromozom anormal vizualizat de Hungerford și Nowell a fost determinată a fi rezultatul de o translocație reciprocă între brațele lungi ale cromozomilor 9 și 22 (3). Lucrările ulterioare au arătat că această translocație a dus la o proteină de fuziune care a fost exprimată în celulele maligne (4-8). Această lucrare a stimulat evaluarea intensă a altor tipuri de cancer pentru a determina dacă alte modificări citogenetice ar putea fi legate de malignități, generalizând astfel această nouă paradigmă., După cum cititorii acestei serii vor aprecia, rezultatele acestor studii au avut implicații de anvergură în înțelegerea noastră a bazei genetice a cancerului, deoarece anomaliile cromozomiale sunt acum cunoscute a fi semnături ale malignităților în mai multe țesuturi.
semnificația potențială de proteină de fuziune breakpoint cluster region–v-Abl Abelson murin leucemie virale oncogene homolog (BCR-Abl), produse ca gena produs de t(9;22) translocație, a devenit evident ca paralel studiile în alte laboratoare identificate și a început să caracterizeze protein-tirozin kinaze., Odată cu descoperirea acestei clase de enzime, experimentele seminale au arătat că acestea erau puncte de control absolut critice în creșterea și diferențierea celulară și că dereglarea acestor enzime ar putea duce la o creștere anormală, adică malignă, a celulelor (9-15). Legătura cu LMC a devenit clară, deoarece omologia secvenței și testele enzimatice au arătat că componenta Abl în sine a fost o proteină tirozin kinază (16) și că proteina de fuziune și-a pierdut reglementarea corespunzătoare (17)., Ulterior, o serie de studii importante care utilizează modele animale au demonstrat că BCR-Abl este oncogen (18-21) și este cauza, nu rezultatul, LMC. cu aceste informații în mână, etapa a fost stabilită pentru încercările de proiectare rațională a medicamentelor. Până atunci, terapia standard pentru LMC a fost similară la tratament pentru alte afecțiuni maligne: administrarea de citotoxice în speranța că celulele maligne ar fi ucis în mod disproporționat și că uciderea ar fi robust și destul de selective, astfel încât gazda ar putea monta un sistem eficient antitumoral răspuns., Din păcate, acest rezultat pozitiv a fost rareori cazul, și fără terapie specifică împotriva celulelor maligne, Cure au fost rareori realizate. Identificarea produsului genei cauzale pentru boala, cu toate acestea, a încurajat anchetatorii să caute agenți care ar interfera în mod specific cu funcția proteinei de fuziune BCR-ABL. Această căutare a condus în cele din urmă la identificarea Imatinib mesilat (Gleevec) ca inhibitor BCR-Abl (22-24) și a afectat dramatic calitatea vieții pacienților care suferă de LMC (25-27)., Astfel, povestea cromozomului Philadelphia stă ca un model pentru modul în care o observație clinică poate fi urmată de știință de bază riguroasă folosind abordări noi, ceea ce duce la noi ipoteze care pot fi traduse în practica clinică. în septembrie 2006, Departamentul de patologie și Medicină de laborator și Centrul de Cancer Abramson de la școala de Medicină a Universității din Pennsylvania au sponsorizat un Simpozion pentru a onora contribuțiile lui Peter Nowell după 50 de ani de facultate., Am reușit să reunim unii dintre indivizii care au făcut descoperiri seminale direct legate sau inspirate de opera lui Nowell (figura (Figure1).1). Această serie de recenzii este o colecție de articole ale celor care au prezentat la simpozion. primul articol din serie este scris de Nowell însuși (28). În recenzia sa, Nowell prezintă o perspectivă istorică care descrie ceea ce era cunoscut în 1960 despre cancer și genetică și care erau problemele tehnice care limitau capacitatea anchetatorilor de a-și continua activitatea la următorul nivel de rigoare., Această revizuire reamintește cititorului progresele înregistrate în ultimele decenii pentru a depăși barierele tehnice, deoarece acum suntem capabili să efectuăm studii definitive pentru a investiga bazele moleculare ale malignităților. Foarte important, perspectiva lui Nowell subliniază modul în care munca altora i-a influențat gândirea și modul în care eforturile mai multor anchetatori din întreaga lume au condus în mod colectiv la noi descoperiri majore. Această recenzie stabilește scena pentru celelalte cinci articole din serie.,
Tony Hunter de la Institutul Salk pentru Studii Biologice a fost invitat să participe la simpozion pentru lucrarea investighează biologie de proteine tirozin-kinaze și cum dereglare a acestor enzime poate contribui la malignitate. La fel ca Nowell, Hunter oferă o perspectivă istorică largă asupra modului în care s-a desfășurat înțelegerea noastră despre tirozin kinaze, subliniind modul în care studiile pot cataliza noi descoperiri în moduri neașteptate (29)., Hunter oferă o cronologie detaliată a experimentelor efectuate după identificarea cromozomului Philadelphia care a condus la înțelegerea bazei moleculare pentru LMC și, în cele din urmă, la dezvoltarea unei terapii eficiente.
Owen Witte de la Universitatea din California, Los Angeles, lucru cu David Baltimore, efectuate de unele dintre cele mai importante studii care demonstrează tirozin kinaza c-Abl, de dereglare a kinazei funcție atunci când Abl este fuzionat cu BCR, iar transformarea capacitatea proteinei de fuziune., În revizuirea lor, Devon Lawson și Witte furnizează legătura conceptuală de la descoperirea timpurie a cromozomului Philadelphia și a modificărilor genetice care sunt semne distinctive ale cancerului la noțiunea actuală de celule stem canceroase (30). Investigarea acestor celule importante, în special rolul lor în cancerul de prostată, a devenit un accent major, iar cele mai actuale studii din domeniu sunt evidențiate în revizuire. următorul articol din seria noastră este furnizat de Mark Greene și colegii săi (31)., Greene, un coleg al lui Nowell de la Universitatea din Pennsylvania, a fost recrutat de Nowell pentru a se alătura Facultății de la Penn, în mare parte din cauza interesului grupului Greene pentru tirozin kinazele proteice (în acest caz, membrii familiei EGFR), deoarece se referă la cancer (32-34). În revizuirea lor, Greene si colegii descriu istoria descoperirii rolului acestor kinaze în malignitate, subliniind baza moleculară a modului în care kinazele mutante prezintă funcția dysregulated., Acestea descriu apoi dezvoltarea unor terapii noi îndreptate împotriva membrilor familiei EGFR, oferind un alt exemplu interesant despre modul în care descoperirea de bază a patogenezei moleculare a bolii conduce la intervenții specifice.
cea de-a cincea recenzie pentru seria noastră este contribuită de George Călin și Carlo Croce, care este în prezent la Universitatea de Stat din Ohio (35 de ani). Înainte de a se muta la Columbus, Croce a petrecut mulți ani în Philadelphia și a fost un colaborator activ cu Nowell la o serie de proiecte interesante., Colaborarea Nowell / Croce a condus la câteva descoperiri importante care au examinat alte modificări cromozomiale ale malignităților, în special constatarea că Myc proto-oncogen a fost activat transcripțional datorită unei translocații asociate cu limfomul Burkitt (36-38). În recenzia lor, Croce și Călin descriu lucrări mult mai recente, examinând posibilitatea ca genele care codifică micro ARN să funcționeze ca loci de susceptibilitate la cancer. revizuirea finală din serie aduce descoperirile de bază din jurul cromozomului Philadelphia înapoi la noptieră (39)., Această revizuire, contribuit de Brian Druker și Daniel Sherbenou de la Oregon Health Sciences University, evidențiază dezvoltarea imatinib. Druker, care a contribuit mai mult decât orice alt investigator la aducerea acestui agent de la laborator la pacient, descrie cronologia utilizării acestuia. Deși acest medicament a revoluționat terapia LMC (precum și tratamentul altor afecțiuni maligne), găsirea de noi tratamente pentru recidiva LMC datorită dezvoltării rezistenței la medicament este următoarea provocare., Druker și Sherbenou descriu strategii care sunt luate ca următoarea generație de inhibitori este luată în considerare. persoanele care au participat la simpozion la Universitatea din Pennsylvania în septembrie anul trecut au fost tratate într-o zi specială care a reunit autorii acestor recenzii, împreună cu Janet Rowley de la Universitatea din Chicago , fiecare dintre ei a susținut un seminar captivant. Sperăm că articolele compilate în această serie de recenzii vor permite cititorilor JCI să surprindă o parte din entuziasmul acelei zile.