3.3 Genetice punctiforme în genele care codifică enzimele xenobiotice implicate în HAA bioactivation
Genetice punctiforme în genele care codifică enzime care catalizează activarea și/sau de detoxifiere de HAAs ar putea fi cauza diferențelor inter-individuale în susceptibilitatea la acest grup de agenți cancerigeni . Nivelurile constitutive de expresie a ARNm P450 1A2 în ficatul uman pot varia de până la 15 ori , iar expresia interindividuală a proteinei P450 1A2 poate varia de 60 de ori ., Factorii de mediu și dietetici , diferite grade de metilare CpG și polimorfisme genetice în regiunea de reglementare 5’din amonte a genei P450 1A2 , care afectează nivelul expresiei ARNm P450 1A2, pot duce la variații ale nivelurilor de proteine P450 1A2. Cu toate acestea, genotipul responsabil pentru >intervalul de 60 de ori al diferențelor interindividuale în expresia constitutivă hepatică umană P450 1A2 nu este încă bine înțeles ., Spre deosebire de ceea ce se observă la om, cantitatea de proteină P450 1A2 din ficatul rozătoarelor consangvinizate variază doar de mai multe ori în diferite tulpini . Nivelul expresiei proteinei P450 1A2 în ficatul uman, în medie, este de câteva până la 10 ori sau mai mare decât nivelul expresiei P450 1A2 în ficatul rozătoarelor consangvinizate . Interspecii diferențe în nivelul de P450 1A2 exprimare, activitatea catalitică, și regioselectivity de P450 1A2 catalizată de oxidare influențează proprietățile toxicologice ale HAAs și trebuie să fie luate în considerare în orice evaluare a riscurilor pentru om.,mai mult de 20 de polimorfisme genetice au fost identificate în aceste gene NAT; aceste polimorfisme pot afecta activitatea catalitică a NATs față de AAS și HAAs . La om, o comună polimorfismul genetic este văzut în arylamine NAT2, dând naștere la rapid și lent acetylator fenotipuri. La NAT2*4 wild-alela de tip este asociat cu extensia rapidă acetylator fenotip, întrucât NAT2*5B alelă este cel mai comun haplotip asociate cu lent acetylator fenotip ., Unele HAAs N-hidroxi-AIA și n-hidroxi-pirolitice sunt activate preferențial sau exclusiv de proteina NAT2 4, dar nu de proteina NAT2 5 . Rolul polimorfismului genetic NAT2 în riscul de cancer al vezicii urinare, la lucrătorii din fabrică sau fumătorii de tutun expuși la amine aromatice, este bine documentat . Acest risc crescut de cancer a fost atribuit capacității afectate a indivizilor lenți de n-acetilator de a detoxifia aminele aromatice, care sunt cancerigene ale vezicii urinare umane ., Datele epidemiologice cu privire la rolul de NAT2 polimorfism genetic, în susceptibilitatea la diferite tipuri de cancer, sugerează că rolul acestui polimorfism variază atât cu specific cancerigen și cu organe site-ul .
În contrast cu amine aromatice, mai multe HAAs nu sunt detoxifiate de NAT2, dar N-metaboliți hidroxilați suferi O-acetilare de NAT2 pentru a forma reactivă N-acetoxy intermediari care se leagă de ADN . Studiile epidemiologice privind rolul polimorfismelor genetice NAT2 și riscul de cancer al HAAs au furnizat constatări inconsistente ., Din moment ce atât de fază I și II enzimele sunt necesare pentru a bioactivate HAAs, riscul poate fi semnificativ crescute la persoanele care sunt atât de rapide N-oxidanți și rapidă O-acetilatori. Fumatul este un factor de risc cunoscut pentru cancerul colorectal . Două studii epidemiologice au raportat un risc crescut de cancer colorectal marcat în rândul persoanelor care au fost fumători de tutun și care au mâncat frecvent carne gătită bine făcută. Atât fumul de tutun, cât și carnea bine făcută sunt surse de expunere la HAAs., Crescute riscul de cancer a fost observată numai la persoanele care posedă înaltă activități de ambele P450 1A2 și NAT2 enzime; acești subiecți au avut până la un 8.8 ori risc crescut de cancer colorectal . Este demn de remarcat faptul că AaC, un cancerigen format în cantități substanțiale în fumul de tutun și bine făcut carne fierte, este un genotoxicant puternic în colon de rozătoare .polimorfismele cu un singur nucleotid (SNPs) în genele SULT pot duce la modificări funcționale ale stabilității sau activității catalitice a proteinei traduse., În general, aceste SNP sunt destul de neobișnuite în populație, dar unele, în special pentru izoforma SULT 1A1, sunt frecvente. Acestea au fost asociate nu numai cu riscul de cancer pentru o varietate de site-uri tumorale, dar, de asemenea, cu răspuns la agenți terapeutici . Studiile epidemiologice privind polimorfismele genetice ale SULTs și riscul de cancer prezentat de HAAs sunt limitate și au oferit rezultate inconsistente. O tranziție GC → la codonul 213 (CGC / Arg la CAC/ His) a genei SULT1A1 este un polimorfism genetic comun ., Produsul genetic al acestei alele are o activitate enzimatică substanțial mai mică decât produsul genetic al alelei de tip sălbatic. Femeile care posedă genotipul Arg/Arg (SULT1A1*1) și care au mâncat frecvent carne gătită bine făcută s-au dovedit a avea un risc crescut de cancer de sân (raportul șanselor 3.6); nici o astfel de asociere nu a fost evidentă la femeile cu genotipul său, în acea subpopulație de femei care au mâncat carne . Astfel, Lui/Lui genotip, caracterizat printr-o slabă bioactivation din HONH-HAAs și HONH-AAs , a fost protector împotriva cancerului de sân în acest descrise mai sus expuse populației., Alte studii sunt justificate pentru a confirma această observație. Cu toate acestea, polimorfismele genetice în SULT1A1 și SULT1A2 nu au fost demonstrate de a influența riscul de cancer colorectal , și varianta SULT1A1*2 alele nu arată o asociere cu riscul de cancer de prostata .