Progrese Clinice în Hematologie & Oncologie
Volumul 14, Issue 11, noiembrie 2016
Contrapunctului:
Aproximativ 20% la 30% dintre adulții diagnosticați cu leucemie limfoblastică acută sunt pozitive pentru cromozomul Philadelphia, care este asociat cu un prognostic nefavorabil. Acești pacienți necesită tratament intensiv?, În această lună Contrapunctului, Drs Nicholas Scurt și Elias Jabbour face caz de tratament intensiv, în timp ce Dr. Sabina Chiaretti face caz pentru nonintensive tratament.Nicholas J. Short, MD, și Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, este un coleg de Hematologie/Oncologie in Divizia de Medicina cancerului de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center din Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, este profesor asociat in departamentul de leucemie de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center din Houston, Texas.,rezultatele pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (Lal Ph+) au fost sumbre. Rata de răspuns la chimioterapie în monoterapie a variat între 50% și 70%, iar supraviețuirea globală pe termen lung (SG) a fost mai mică de 20%.1 în epoca tratamentului numai cu chimioterapie, singura modalitate de a îmbunătăți rezultatul pacienților cu LLA Ph+ a fost prin transplant de celule stem alogene (ASCT). Mulți pacienți nu sunt candidați pentru această procedură, totuși, din cauza lipsei unui donator, a vârstei înaintate sau a comorbidităților.,
rolul inhibitorilor de tirozin kinază
prognosticul pacienților cu LLA Ph+ s-a modificat odată cu introducerea inhibitorilor de tirozin kinază (TKIs) în 2000. Într-un studiu, Thomas si colegii din instituția noastră au arătat că adăugarea de imatinib (Gleevec, Novartis) la chimioterapie cu hyperfractionated ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, și dexametazonă (hyper-CVAD) mai mult decât s-a dublat la 5 ani rata de supravietuire la mai puțin de 20% la 43%.,2,3 de atunci, au fost publicate mai multe studii în care imatinib plus chimioterapie intensivă au produs rate de supraviețuire pe termen lung în intervalul 30% până la 50%.4,5 de exemplu, într-o serie mare prospectivă de către Consiliul de Cercetare Medicală al Regatului Unit Adult All grup de lucru, adăugarea de imatinib la chimioterapie îmbunătățit în mod clar rezultate.5
un studiu francez a comparat o abordare chimioterapică de intensitate redusă față de hiper-CVAD ca tratament de inducție și consolidare pentru adulții cu Lal Ph+.,6 Acest studiu a constatat că aceste abordări au avut o eficacitate echivalentă, dar au apărut mai puține decese prin inducție în brațul mai puțin intensiv. Aceasta a susținut utilizarea chimioterapiei neintensive în asociere cu un TKI. Cu toate acestea, avertismentul este că imatinibul a fost administrat 2 săptămâni și 2 săptămâni libere în acest studiu, ceea ce nu este cel mai bun mod de a combina chimioterapia cu un TKI. Administrarea TKI continuă, mai degrabă decât intermitentă, s-a dovedit a fi o modalitate mai eficientă de a elibera TKI în Lal Ph+.,7
Noi la MD Anderson s-au mutat de la imatinib mai puternic de-a doua generație de TKI dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb), în combinație cu hyper-CVAD.8 această combinație a condus la un răspuns molecular complet (CMR) la 65% dintre pacienți și la o rată a sg de 5 ani de 46%. Un studiu francez realizat de Rousselot și colegii săi a avut o abordare diferită la pacienții care nu erau apți să primească chimioterapie.9 Un total de 71 de pacienți au primit dasatinib plus un corticosteroid, urmat de tratament de consolidare., Rata de remisiune completă (RC) a fost de 94%, rata de supraviețuire fără evenimente de 5 ani (EFS) a fost de 27%, iar rata de sg de 5 ani a fost de 35%. Apariția mutației T315I a fost frecventă în rândul pacienților la momentul recăderii, afectând 63% dintre acești pacienți.în Italia, Chiaretti și colegii săi au studiat dasatinib ca parte a unui regim nonintensiv la pacienții fit cu vârsta medie de 42 de ani.10 pacienți au primit dasatinib și un corticosteroid timp de 3 luni, iar cei care au obținut o CMR au continuat să primească dasatinib în monoterapie. Pacienții care nu au atins CMR au primit chimioterapie mai intensă și/sau ASCT., Studiul a arătat că, odată cu abordarea nonintensivă, rata CMR a fost de 19%, cu o rată de sg de 3 ani pentru întreaga cohortă de 58%. Pacienții care au obținut CMR au avut rezultate mai bune decât cei cu rezultate mai mici (rate de supraviețuire fără boală de 75%, respectiv 44%). Mai mult, o analiză multivariată a concluzionat că CMR a prezis în mod independent rezultatul. aceste rezultate sugerează că ar trebui să ne străduim pentru strategii de tratament în pH+ ALL care îmbunătățesc rata CMR și împiedică apariția mutației BCR-ABL1 t315i., Cheia pentru îmbunătățirea ratei CMR este cu regimuri de chimioterapie mai intensive care încorporează TKIs mai puternic. Cheia pentru prevenirea dobândirii acestei mutații este utilizarea ponatinibului inhibitor puternic BCR-abl1 de generație ulterioară (Iclusig, Ariad).Ponatinibul este superior dasatinibului, Nilotinibului (Tasigna, Novartis) și imatinibului în inhibarea produsului genei BCR-ABL1, așa că am combinat ponatinibul cu hyper-CVAD pentru următorul nostru studiu.11 la începutul studiului, am folosit 45 mg pe zi de ponatinib., Cu toate acestea, după ce au apărut 2 evenimente vasculare printre primii 30 de pacienți, am modificat studiul și am redus doza de ponatinib la 45 mg pe zi în primele 2 săptămâni, urmată de 30 mg pe zi până la atingerea CMR și apoi urmată de 15 mg pe zi pe termen nelimitat. Am tratat aproape 60 de pacienți (vârsta mediană, 54 de ani) cu acest regim și am produs o rată CMR de 79% și o rată de supraviețuire de 3 ani de 80%, rezultate care sunt superioare oricăror alte rapoarte anterioare în LLA Ph+., Mai mult, când am efectuat o analiză la 4 luni după ASCT, nu am observat o diferență în favoarea transplantului. Acest lucru sugerează că ASCT poate să nu fie necesară la pacienții tratați cu chimioterapie intensivă plus ponatinib. În special, nu am mai văzut evenimente vasculare după ce am modificat regimul nostru pentru a reduce doza de ponatinib.folosind date de la instituția noastră privind hyper-CVAD plus dasatinib sau ponatinib, am efectuat o analiză a scorului de înclinație a acestor două studii de fază 2 pentru a compara eficacitatea relativă a fiecăruia dintre aceste regimuri.,12 într-o populație echivalentă, regimul care conține ponatinib a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a ratelor de supraviețuire la 3 ani comparativ cu regimul care conține dasatinib (83% față de 61%, respectiv). Această îmbunătățire a fost probabil determinată de răspunsurile moleculare mai profunde obținute cu ponatinib.valoarea chimioterapiei Intensive noi, la MD Anderson, luăm abordarea chimioterapiei intensive plus ponatinib, în timp ce Chiaretti și alții folosesc chimioterapie neintensivă plus un TKI., Rata CR cu ambele abordări este similară, la aproape 100%, dar rata CMR este de aproximativ 80% cu regimul nostru, comparativ cu doar 20% cu regimul neintensiv. În special, CMR este un rezultat terapeutic important, iar grupul nostru a raportat recent impactul său prognostic în Lal Ph+.13 în această analiză a pacienților cu Lal Ph+ care nu au suferit ASCT în prima remisiune, realizarea CMR cu 3 luni a fost singurul factor asociat cu SG. Rata SG la 4 ani pentru pacienții care au atins CMR a fost de 66%, iar impactul CMR a fost independent de TKI primit.,pe baza acestor constatări, credem că ASCT nu este necesară în prima remisie pentru pacienții care ating o CMR și care continuă terapia cu TKI nedeterminată. Folosind această abordare adaptată riscului, suntem capabili să efectuăm mult mai puține dintre aceste proceduri și, astfel, să scutim mulți pacienți de morbiditatea și mortalitatea asociate cu ASCT. Asocierea puternică a răspunsurilor moleculare mai profunde cu rezultatele în Ph + evidențiază importanța alegerii unui regim cu cea mai bună șansă de a induce un CMR timpuriu., Utilizarea chimioterapiei intensive în combinație cu o TKI de generație ulterioară are ca rezultat rate mai mari de CMR decât regimurile mai puțin intensive și, prin urmare, folosim această abordare pentru toți pacienții cu Lal Ph+ care sunt apți să primească tratament intensiv.desigur, sperăm să eliminăm într-o zi nevoia de chimioterapie intensivă fără a pune în pericol eficacitatea. Un agent care se poate dovedi eficient în această privință este blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab este un engager bispecific de celule T care vizează CD19 pe blaști leucemice., A fost aprobat pentru utilizare în LLA Ph-negativ recidivat sau refractar. Medicamentul a fost, de asemenea, testat în stabilirea Lal pH+ recidivat sau refractar. Într-un studiu care a inclus 45 de pacienți, rata de răspuns a fost de 36%, 88% dintre respondenți atingând o negativitate reziduală minimă a bolii.14 următorul pas în cercetare ar trebui să fie examinarea acestui agent în asociere cu ponatinib ca tratament de primă linie pentru Lal Ph+.în concluzie, credem că o combinație de chimioterapie intensivă și un TKI este necesară pentru pacienții fit cu Lal Ph+., TKI trebuie administrat precoce, concomitent cu chimioterapia și pe termen nelimitat, în loc să înceapă tardiv sau eventual să oprească tratamentul cu TKI. Pe baza datelor disponibile astăzi, ponatinibul este un agent foarte eficace pentru Lal Ph+, capabil să atingă o rată de CR de 100% și o rată de CMR de 79% atunci când este combinat cu chimioterapie intensivă. Considerăm că ASCT ar trebui rezervat pacienților aflați în prima remisiune care nu au atins un CMR la 3 luni sau mai târziu., Utilizarea chimioterapiei intensive plus a TKI permite atingerea celei mai mari rate posibile de CMR și, prin urmare, minimizează necesitatea ASCT. În viitor, am în cele din urmă speranță de a scăpa de nevoia de chimioterapie intensivă utilizând o combinație de un TKI plus un roman agent, cum ar fi blinatumomab sau un alt nou anticorp monoclonal (de exemplu, inotuzumab ozogamicin).
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR și colab.; studiile multicentrice germane ale Grupului de studiu pentru leucemie limfoblastică acută pentru adulți., Leading relevanță prognostică a translocării BCR-ABL la adulți leucemie limfoblastică acută B-lineage: un studiu prospectiv al Grupului de studiu multicentric german și a confirmat analiza reacției în lanț a polimerazei. Sânge. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, și colab. Raportul Final al unui studiu de fază II de imatinib mesilat cu hyper-CVAD pentru prima linie de tratament al pacienților adulți cu cromozom Philadelphia pozitiv leucemie limfoblastică acută. Hematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, și colab; Japonia ADULT leucemie grup de studiu., Rata mare de remisie completă și rezultatul promițător prin combinarea imatinib și chimioterapie pentru nou diagnosticat BCR-ABL-pozitiv leucemie limfoblastică acută: un studiu de faza II de Japonia ADULT leucemia studiu Group. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, și colab. UKALLXII/ECOG2993: plus de imatinib la un standard de tratament îmbunătățește rezultatele pe termen lung în Philadelphia pozitiv leucemie limfoblastică acută. Sânge. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, și colab; grup de cercetare privind leucemia limfoblastică acută la adulți (GRAALL). Studiu randomizat al chimioterapiei cu intensitate redusă combinată cu imatinib la adulți cu leucemie limfoblastică acută Ph-pozitivă. Sânge. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, și colab. Alternând față de schemele concomitente de imatinib și chimioterapie ca terapie de primă linie pentru leucemia limfoblastică acută Philadelphia pozitivă (Lal Ph+). Sânge. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ‘ Brien SM, Cortes JE, et al., Urmărirea pe termen lung a unui studiu de fază 2 al chimioterapiei plus dasatinib pentru tratamentul inițial al pacienților cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv. Cancer. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; Grupul European de lucru pentru adulți (EWALL). Dasatinib și chimioterapie de intensitate scăzută la pacienții vârstnici cu cromozom Philadelphia pozitiv ALL. Sânge. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale A, Elia L, și colab., Terapie totală multicentrică GIMEMA Lal 1509 protocol pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cu Ph ADULT de novo. Rezultate actualizate și stratificare prognostică bazată pe genetică rafinată . Sânge. 2015; 126(23)(suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, și colab. Asocierea hiper-CVAD cu ponatinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv: un studiu monocentric, de fază 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, și colab., Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib ca prima linie de tratament pentru pacienții cu cromozom Philadelphia pozitiv leucemie limfoblastică acută: o tendință scorul de analiză . doi:10.1002 / cncr.30231.
13. Short NJ, Jabbour E, Sasaki K, și colab. Impactul răspunsului molecular complet asupra supraviețuirii la pacienții cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv. Sânge. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, și colab., Răspuns molecular și hematologic complet la pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută (lla) precursoare B cu cromozom Philadelphia pozitiv recidivat/refractar după tratamentul cu blinatumomab: rezultate dintr-un studiu multicentric de fază 2 cu un singur braț (ALCANTARA). Sânge. 2015; 126(23)(suppl).
tratamentul intensiv nu este necesar, cel puțin în inducție
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, este profesor asistent în departamentul de bio-tehnologii celulare și Hematologie la Universitatea Sapienza din Roma, Italia.,
ph+ ALL este o entitate clinică caracterizată prin prezența translocării T(9;22) (q34;q11), care creează transcrierea BCR-abl1. Această transcriere, care a fost recunoscută de Nowell și colegii din anii 1960, este patognomonică atât a leucemiei mieloide cronice, cât și a Lal Ph+. Într-adevăr, recunoașterea și cauzalitatea acestei transcrieri au dus la generarea de molecule îndreptate spre kinaza ABL1.
în trecut, LLA Ph+ a fost considerată ca fiind subgrupul ALL cu cel mai grav prognostic. Chimioterapia a fost ineficientă în majoritatea cazurilor, cu excepția cazului în care a fost urmată de ASCT.,1 prognosticul sa schimbat drastic de la introducerea TKIs, acum în a treia generație, ceea ce a dus la remisia hematologică completă (CHR) în aproape toate cazurile și a îmbunătățit atât OS, cât și supraviețuirea fără boală (DFS). Drept urmare, OS și DFS în pH+ ALL sunt acum similare cu cele ale altor subtipuri-și mai bune la vârstnici—și în curând pot deveni chiar superioare la toate vârstele. având în vedere ceea ce știm acum, căutăm răspunsuri la 3 întrebări majore: (1) avem într-adevăr nevoie de tratament intensificat, cel puțin în inducție?, (2) tratamentul intensificat este singura modalitate de a crește în continuare clearance-ul minim al bolii reziduale? și (3) toți pacienții necesită ASCT?
regimuri bazate pe tratamente de inducție Nonintensive
incidența LLA Ph+ crește odată cu vârsta, mai mult de 50% din cazuri fiind detectate după a cincea decadă de viață.2,3 acest lucru are implicații clinice importante, deoarece pacienții vârstnici prezintă de obicei mai multe comorbidități și, prin urmare, nu sunt considerați apți pentru a primi tratament intensiv., Pentru acest motiv, Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA grup) a efectuat un studiu (GIMEMA LAL 0201-B) la pacienții vârstnici, folosind o inducție strategie bazată pe imatinib. Pacienții au primit corticosteroizi pentru profilaxia complicațiilor sistemului nervos central (SNC), dar nu au primit chimioterapie sistemică. Toți cei 29 de pacienți (vârsta mediană, 69 ani; Interval, 61-83 ani) înrolați în studiu au obținut RHC, iar remisia moleculară a fost documentată la încă 1 pacient., Deși acest studiu nu a abordat tratamentul după remisie din cauza vârstei pacienților, a reprezentat prima dovadă de principiu a eficacității unui tratament de inducție care nu a inclus chimioterapia sistemică.4
GIMEMA LAL 0904 proces a fost o extensie naturală a 0201-B studiu care a înrolat pacienți mai tineri (n=49; vârsta mediană, 45.9 ani; interval, 16.9-59.7 ani). S-a aplicat aceeași strategie de inducție, urmată de un ciclu de consolidare cu citarabină în doză mare plus mitoxantronă (HAM) și, ori de câte ori este posibil, cu TCS alogen sau autolog., Rezultate similare au fost obținute, cu o rată a RHC de 96% după inducerea cu imatinib în monoterapie și de 100% după HAM. SG la 5 ani a fost de 48,8%, iar SFD la 5 ani a fost de 45,8%; acestea reprezintă cele mai bune rate de supraviețuire pe termen lung raportate până în prezent5, cu excepția celor raportate la 2 ani cu ponatinib TKI de generația a treia.6
GIMEMA LAL 1205 A avut o abordare similară, deși a folosit a doua generație TKI dasatinib, un TKI mai puternic, care are limitarea de a fi ineficient față de mutația gatekeeper t315i.7 toți pacienții din acest studiu (N = 55; vârsta mediană, 53.,6 ani, fără limită superioară de vârstă) a obținut o RHC la inducție. În plus, nivelul BCR-ABL1 a scăzut sub 10-3 în 22,7% din cazuri.în cele din urmă, GIMEMA LAL 1509 utilizat, de asemenea, dasatinib urmat de chimioterapie (manuscris în curs de pregătire). În acest studiu, 58 din 60 (97%) pacienți au obținut un RHC la sfârșitul inducției, SFD a fost de 58,3% și sg a fost de 49% la 30 de luni, iar un CMR (adică BCR/ABL1/abl1=0) a fost obținut în 19% din cazuri.alte grupuri au furnizat rezultate similare., Programa Español de Tratamiento ro Hematología (PETHEMA) Ph-08 proces,8, care s-a bazat pe o mai puțin intensive de chimioterapie și o creștere a dozei de imatinib, a condus la CHR rate de 100%, printre cele 29 de pacienți înscriși (vârsta medie, 42 de ani), un CMR în 39% din cazuri, și îmbunătățite de 2 ani EFS, comparativ cu controalele istorice (67% vs 37%, respectiv).studiul Grupului European de lucru pentru ALL adulți (EWALL) a utilizat recent chimioterapie mai puțin intensivă plus imatinib la pacienții vârstnici (n=71; vârsta mediană 69 ani).,9 rata RHC în acest studiu a fost de 96%, un total de 20% dintre pacienți au obținut o CMR la inducție, iar rata SG la 5 ani a fost de 36%.în cele din urmă, o comparație formală a fost descrisă recent de grupul de cercetare privind leucemia limfoblastică acută la adulți (GRAALL).10 autorii au comparat rezultatele obținute în 268 de pacienți tratați fie cu reducerea de intensitate chimioterapie plus imatinib sau cu standardul imatinib/hyper-CVAD regim, și a arătat că CHR ratele au fost semnificativ mai bune la pacienții tratați cu deintensified tratament (98% vs 91%)., Răspunsurile moleculare au fost comparabile în ambele brațe și o tendință spre o ușoară superioritate care nu a fost semnificativă statistic a fost observată în sg de 5 ani (48,3% față de 43,0%) și EFS (42,2% față de 32,1%).,
Luate împreună, aceste rezultate să conducă la 3 concluzii importante: (1) pacienții pot realiza o CHR pe inducție; (2) în unele cazuri, în funcție de potența de TKI folosit, un important remisiune moleculară și/sau CMR-ul poate fi realizat, subliniind rolul nonintensive abordări în inducerea și susținerea moleculară a răspunsurilor; și (3) în toate procesele descrise mai sus, fără sau cu foarte puține decese în inducerea au fost înregistrate comparativ cu controalele istorice. (Nu au existat decese în GIMEMA studii sau PETHEMA Ph-08 proces, și doar 1 deces a avut loc în GRAALL studiu.,) Acest lucru demonstrează că o strategie nonintensivă are avantajul de a evita toxicitatea, pe care toate studiile au raportat-o cu un tratament mai intens.Ponatinib, Pan-TKI experimental de a treia generație care este activ împotriva mutației gatekeeper T315I, oferă în prezent rezultate impresionante. Cercetatorii de la MD Anderson Cancer Center a publicat recent rezultatele unui studiu bazat pe combinația de ponatinib și regimul hyper-CVAD.,6 din cei 37 de pacienti inrolati (unul dintre ei era deja in RC la momentul inrolarii), toti au atins un RC—cu 26% atingand un CMR la inductie. EFS și OS de 2 ani de 81% și, respectiv, 80, 4% sunt extrem de încurajatoare. Cu toate acestea, 6 decese legate de toxicitate au fost înregistrate la pacienții care au avut CR.
În conformitate cu GIMEMA strategie, suntem în curs de finalizare un proces pentru pacienții vârstnici sau cei care sunt improprii a supus unui tratament intensiv (GIMEMA LAL 1811)., Acest tratament se bazează pe inducerea cu ponatinib (45 mg) și corticosteroizi pentru profilaxia SNC, urmată de ponatinib până la progresia bolii sau până la înregistrarea unui eveniment advers grav. Deși datele preliminare par extrem de promițătoare, studiul continuă să înscrie pacienții la momentul presei.un pacient este tratat aici la Universitatea Sapienza, o femeie în vârstă de 85 de ani care a fost diagnosticată cu LLA Ph+ în februarie 2016 și a obținut un CMR în ziua 22 de tratament., Am întrerupt temporar tratamentul cu ponatinib din cauza unui episod de hipertensiune arterială și am reluat agentul 2 săptămâni mai târziu la o doză redusă de 30 mg. La 6 luni de la diagnostic, starea ei clinică este excelentă și are un CMR persistent. Această constatare întărește ideea că tratamentul neintensificat este cel puțin la fel de eficace ca terapia intensificată, fără a produce toxicități care limitează doza.,
Concluzie
În concluzie, deși rolul de tratamentul de consolidare cu ASCT încă reprezintă cea mai bună curativ opțiune, cel puțin pentru moment, datele prin raportat arată în mod clar că o chimioterapie-gratuit inducție sau un nonintensified regim oferi cele mai bune rezultate globale. În cele din urmă, introducerea de noi agenți imunoterapeutici, cum ar fi blinatumomab, este de natură să îmbunătățească în continuare rezultatul acestor pacienți, și-ar putea permite evitarea ASCT într-o proporție de cazuri.
1. Pullarkat V, Slovacă ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Impactul citogeneticii asupra rezultatului leucemiei limfoblastice acute adulte: rezultatele studiului Southwest Oncology Group 9400. Sânge. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale A, Cazzaniga G și colab. Caracteristicile Clinico-biologice ale 5202 pacienți cu leucemie limfoblastică acută înscriși în protocoalele italiene AIEOP și GIMEMA și stratificați în cohorte de vârstă. Hematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G și colab., Imatinib plus steroizi induce remisiuni complete și prelungite de supraviețuire în vârstă cromozom Philadelphia pozitiv pacienții cu leucemie limfoblastică acută fără chimioterapie suplimentare: rezultatele Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Sânge. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale A, Vignetti M, și colab. O abordare secvențială cu imatinib, chimioterapie si transplant pentru ADULT pH + leucemie limfoblastică acută. Rezultatele finale ale studiului GIMEMA Lal 0904 . Hematologica. pii: hematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, și colab. Asocierea hiper-CVAD cu ponatinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv: un studiu monocentric, de fază 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale A, Vignetti M, și colab; GIMEMA grup de lucru leucemie acută. Dasatinib ca tratament de primă linie pentru pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută Philadelphia cromozom pozitiv. Sânge. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a, González M, et al; Programul de tratament hematologic spaniol;grupuri de Transplant hemopoietic spaniol. Concomitent chimioterapie intensivă și imatinib înainte și după transplantul de celule stem in Philadelphia nou diagnosticat-cromozom pozitiv leucemie limfoblastică acută. Rezultatele procesului CSTIBES02. Hematologice. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; Grupul European de lucru pentru adulți (EWALL). Dasatinib și chimioterapie de intensitate scăzută la pacienții vârstnici cu cromozom Philadelphia pozitiv all. Sânge., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, și colab; grup de cercetare privind leucemia limfoblastică acută la adulți (GRAALL). Studiu randomizat al chimioterapiei cu intensitate redusă combinată cu imatinib la adulți cu leucemie limfoblastică acută Ph-pozitivă. Sânge. 2015;125(24):3711-3719.