Alkoholkonsum als Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse: Eine prospektive Studie

Zusammenfassung

Hintergrund: Alkoholkonsum wurde als Schutzfaktor für einige Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und systemischen Lupus erythematodes identifiziert. Ziel: Wir stellten die Hypothese auf, dass Alkoholkonsum das Risiko einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (AITD) verringern würde., Studiendesign: Zwei verschachtelte Fall-Kontroll-Studien in der prospektiven Amsterdamer AITD-Kohorte. Follow-up war 5 Jahre, mit jährlichen Bewertungen. In Studie A verglichen wir den Alkoholkonsum zwischen Fällen (Probanden, die während der Nachbeobachtung Euthyroid blieben, aber Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (TPO-Ab) entwickelten, die als Ereignis bezeichnet wurden) und Kontrollen (Probanden, die Euthyroid und TPO-Ab-negativ blieben). In Studie B verglichen wir den Alkoholkonsum zwischen Fällen (Probanden, die während der Nachuntersuchung eine offene Hypothyreose entwickelten, die als Ereignis bezeichnet wird) und Kontrollen (Probanden, die keine offene Hypothyreose entwickelten)., Für jede Fall, 2 Kontrollen wurden ausgewählt, abgestimmt auf Alter, Dauer des follow-up und Rauchverhalten in der Ausgangssituation und die Zeit der Veranstaltung. Ergebnisse: In die Studie Ein, Alkoholkonsum unterschieden sich nicht zwischen Fällen und Kontrollen zu jeder Zeit zeigen. In Studie B unterschied sich die Anzahl der Probanden, die >10 Einheiten Alkohol pro Woche konsumierten, nicht zwischen den Fällen und Kontrollen am Studieneingang (8.3 vs. 14.5%, NS), sondern niedriger bei 1 Jahr vor (5.3 vs. 19.7%, p = 0.041) und zum Zeitpunkt des Ereignisses (6.7 vs. 23.7%, p = 0.044); die jeweiligen Odds Ratios sind 0.54 (0.14–2.06), 0.23 (0.05–1.,04) und 0.23 (0.05–1.06). Schlussfolgerung: Alkoholkonsum ist nicht mit der De-Novo-Entwicklung von TPO-Ab verbunden, ist aber bei Patienten mit offener Hypothyreose niedriger. Die Daten legen nahe, dass Alkoholkonsum vor offener Autoimmunhypothyreose schützen kann.

© 2012 European Thyroid Association Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einführung

Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (AITD) ist ein multifaktorieller Zustand, sowie genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren sind gedacht, um spielen eine Rolle in der Pathogenese., Zwillingsstudien legen nahe, dass genetische Faktoren etwa 70% des Risikos für AITD ausmachen . Die restlichen 30% sind wahrscheinlich auf Umweltfaktoren zurückzuführen, die Autoimmunreaktionen hervorrufen können. Jodaufnahme, Stress, Rauchen, Drogen (z. B. Östrogene), Schwangerschaft und Infektionen wurden alle als mutmaßliche Determinanten der AITD untersucht.

Neuere Studien legen eine schützende Wirkung von Alkohol auf die Entwicklung von rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes nahe . Verfügbare Literaturdaten unterstützen in der Tat die Möglichkeit, dass Alkohol ein Modulator des Immunsystems ist .,

In der vorliegenden Studie haben wir die Hypothese aufgestellt, dass der Alkoholkonsum würde das Risiko der Entwicklung von AITD. Wir untersuchten die Wirkung von Alkohol sowohl im frühen als auch im späten Stadium der AITD. Das Auftreten von Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern (TPO-Ab) im Serum stellt ein frühes Stadium der AITD dar, und das Auftreten einer offenen Hypothyreose kann das späte Endstadium der AITD darstellen . Daher führten wir zwei verschachtelte Fall-Kontroll-Studien in der prospektiven Amsterdamer AITD-Kohorte durch. In Studie A verglichen wir den Alkoholkonsum bei Euthyroid-Probanden, die TPO-Ab entwickelten oder nicht., In Studie B verglichen wir den Alkoholkonsum bei Probanden, die eine offene Hypothyreose hatten oder nicht.

Themen und Methoden

Teilnehmer

Die vorliegende Studie wurde durchgeführt unter der 803 Themen aus Amsterdam AITD Kohorte. Die Kohorte wurde zuvor ausführlich beschrieben . Kurz gesagt, die Kohorte bestand aus Frauen zwischen 18 und 65 Jahren in selbsternannter guter Gesundheit ohne Schilddrüsenerkrankung in der Vorgeschichte, die mindestens einen Verwandten ersten oder zweiten Grades mit dokumentierter Autoimmunhyper-oder Hypothyreose hatten., Die Probanden wurden anschließend für 5 Jahre oder kürzer bei MANIFESTEN hyper – oder Hypothyreose stattgefunden hatte (definiert als TSH <0.4 mU/l in Kombination mit fT4 >20.1 pmol/l, oder TSH >5.7 mU/l in Kombination mit fT4 <9.3 pmol/l, respectively). Die Ergebnisse der Schilddrüsenfunktionstests am Studieneingang zeigten eine offene Hypothyreose bei 10 Probanden und eine offene Hyperthyreose bei 3 Probanden, sodass 790 Probanden in die vorliegende Studie aufgenommen werden mussten.,

Bei jedem jährlichen Besuch wurden Blutproben entnommen, um TSH -, fT4 -, TPO-Ab -, Thyroglobulin-Antikörper (Tg-Ab) und TSH-bindende inhibitorische Immunglobuline (TBII) zu messen, und die Probanden wurden gebeten, Fragebögen zum Alkoholkonsum (Anzahl der alkoholischen Getränke pro Woche) und zu den Rauchgewohnheiten (aktuelles Rauchen, das jetzt als Rauchen definiert ist oder im letzten Jahr mit dem Rauchen aufgehört hat) auszufüllen. Alle Probanden gaben ihre schriftliche Zustimmung und die medizinische Ethikkommission des Academic Medical Center in Amsterdam genehmigte die Studie.

Wir haben zwei verschachtelte Fall-Kontroll-Studien (A und B) durchgeführt.,

Studie A: Alkoholkonsum und De-Novo-Entwicklung von TPO-Ab

Um den Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und De-Novo – Auftreten von TPO-Ab zu bewerten, haben wir Teilnehmer aus der Anfangskohorte der 790 Euthyroid-Probanden ausgewählt, mit Ausnahme derjenigen Frauen, die zu Studienbeginn Schilddrüsenantikörper hatten (d. H. Serumkonzentrationen von TPO-Ab ≥100 kU/l, Tg-Ab ≥100 kU/l oder TBII ≥12 U/l), diejenigen, die subklinische Hyper-oder Hypothyreose hatten zu Beginn und diejenigen, die keine Nachsorge hatten., Folglich wurden 521 Euthyroid-Teilnehmer ohne serologische Anzeichen einer AITD zu Studienbeginn eingeschrieben. Ein Subjekt wurde als Fall rekrutiert, als sie euthyroid geblieben war, aber TPO-Ab während der Nachsorge entwickelt hatte. Der Endpunkt für einen Fall war der Zeitpunkt, zu dem sie zum ersten Mal für TPO-Ab positiv geworden war, ohne abnormale TSH (Ereignis genannt) zu entwickeln. Dies geschah in 81 Probanden.,

Probanden aus der Amsterdamer AITD-Kohorte qualifiziert, als Kontrollen zu fungieren, wenn sie euthyroid und seronegativ für TPO-Ab bis zu dem Zeitpunkt blieben, zu dem der Fall, an den sie angepasst wurden, ihren Endpunkt erhalten hatte.

Studie B: Alkoholkonsum und Entwicklung einer offenen Hypothyreose

Um den Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Entwicklung einer offenen Hypothyreose zu bewerten, haben wir eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie in der Inception-Kohorte wie folgt entwickelt. Ein Subjekt wurde als Fall rekrutiert, als sie während der Nachsorge eine offene Hypothyreose entwickelt hatte (Ereignis genannt)., Der Endpunkt für einen Fall war die Zeit, zu der sie eine offene Hypothyreose entwickelt hatte. Probanden, die als Kontrollen qualifiziert waren, wenn sie bis zu dem Zeitpunkt, zu dem der Fall, auf den sie abgestimmt waren, ihren Endpunkt erhalten hatten, keine offensichtlichen Hypo – oder Hyperthyreose hatten.

In beiden Studien A und B wurden jeweils 2 Kontrollen ausgewählt. Ein Subjekt konnte nur einmal als Kontrolle abgetastet werden. Die Kontrollen für beide Studien wurden auf das Alter, die Dauer der Nachbeobachtung und den Raucherstatus zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt des Ereignisses abgestimmt., Alkoholkonsum zu Studienbeginn, 1 Jahr vor dem Auftreten des Ereignisses und zum Zeitpunkt des Ereignisses wurde zwischen Fällen und Kontrollen verglichen.

Labormessungen

Serum-TSH und fT4 wurden unter Verwendung eines zeitaufgelösten Fluoroimmunoassays (Delphia, Turku, Finnland) gemessen. Referenzwerte sind für TSH 0,4-5,7 mU/l und für fT4 9,3–20,1 pmol / l. Schilddrüsenperoxidase (TPO) Antikörper und Thyroglobulin (Tg) Antikörper wurden durch Chemilumineszenz Immunoassays gemessen (LumiTest anti-TPO und LumiTest anti-Tg, beziehungsweise; Brahms GmbH, Berlin, Deutschland)., Verbesserte Versionen beider Assays wurden während der Nachbeobachtung verfügbar: Nachweisgrenzen dieser neuen Assays waren für TPO-Ab 30 kU/l und für Tg-Ab 20 kU / l. TPO-Ab-Konzentrationen, die mit dem alten Assay erhalten wurden, wurden mit einem Faktor multipliziert 0.72 um Vergleichswerte in dem neuen Assay zu erhalten. TPO-Ab-und Tg-Ab-Konzentrationen wurden als positiv bei Werten ≥100 kU/l. TSH – Rezeptor-Antikörper wurden als TBII unter Verwendung des TRAK-Assays (Brahms GmbH) bestimmt, Nachweisgrenzen in den TRAK-Assays der ersten und zweiten Generation waren 5 bzw. 1 IE/l und Werte >12 und 1. ,5 U/l wurden jeweils als positiv angesehen.

Statistische Analyse

Normalverteilte Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt und Gruppenunterschiede wurden durch den t-Test des Schülers analysiert. Daten, die nicht normal verteilt sind, werden als Median und 25th und 75th Perzentile ausgedrückt und wurden von Mann-Whitney U-Test analysiert. Kategoriale Daten werden als Prozentsätze ausgedrückt. Die Bedeutung der Unterschiede zwischen den Gruppen wurde analysiert, mit dem χ2-test oder Fisher ‚ s exact test-in die Fall von kleinen zahlen. Die statistische Signifikanz wurde auf 5%.,

Ergebnisse

Studie: Alkoholkonsum und de-novo-Entwicklung von TPO-Ab

Während der 5-Jahres-follow-up-Periode, 81 521 Themen (15.5%) entwickelt hatte TPO-Ab unter Aufrechterhaltung des normalen TSH, und Sie wurden als Fälle. 162 übereinstimmende Steuerelemente konnten ausgewählt werden. Die Fälle und Kontrollen unterschieden sich nicht im Alter (zu Studienbeginn 36 ± 12 bzw. 36 ± 12 Jahre) oder in der Dauer der Nachbeobachtung (2,8 ± 1,3 bzw. 2,8 ± 1,3 Jahre). Gleiches galt für den Anteil der derzeitigen Raucher., Die Schilddrüsenfunktion änderte sich während der Nachsorge weder in Fällen noch bei Kontrollen. Zum Zeitpunkt der Serokonversion hatte die TPO-Ab-Konzentration einen Medianwert von 140 kU/l (Interquartilbereich 110-160 kU / l) (Tabelle 1).,

Studie B: Alkoholkonsum und Entwicklung einer offenen Hypothyreose

Während der 5-jährigen Nachbeobachtungszeit traten 38 Fälle einer offenen Autoimmunhypothyreose auf, wie an anderer Stelle berichtet., 76 übereinstimmende Kontrollen konnten ausgewählt werden, bei denen keine offene Hypo – oder Hyperthyreose aufgetreten war. Die Fälle und Kontrollen unterschieden sich nicht in Bezug auf das Durchschnittsalter (zu Studienbeginn 38 ± 12 bzw. 38 ± 12 Jahre), das mittlere Follow-up (3,2 ± 1,3 bzw. 3,2 ± 1,2 Jahre) und den Anteil des aktuellen Rauchens zu Studienbeginn 1 Jahr vor dem Ereignis und zum Zeitpunkt des Ereignisses. Die Fälle wiesen bereits höhere Serum-TSH-und niedrigere Serum-fT4-Konzentrationen auf als die Kontrollen zu Studienbeginn (Tabelle 1).

Diskussion

Ziel der vorliegenden Fall-Kontroll-Studien, die in der Beobachtungsstudie Amsterdam AITD verschachtelt waren, war es, die Beteiligung von Alkohol sowohl in den frühen Stadien (wenn sich Schilddrüsenantikörper entwickeln, die Schilddrüsenfunktion jedoch noch normal ist) als auch in den späten Stadien (wenn eine offene Schilddrüsenfunktionsstörung auftritt) des natürlichen Verlaufs der AITD prospektiv zu bewerten. Wir finden, dass Alkoholkonsum nicht mit dem de novo Auftreten von TPO-Ab verbunden ist., Wir beobachteten jedoch, dass Alkoholkonsum das Risiko der Entwicklung einer offenen Hypothyreose bei Personen verringert, die anfällig für die Entwicklung von AITD sind. Am Studieneingang unterschied sich der Alkoholkonsum nicht zwischen denen, die später eine offene Hypothyreose entwickelten, und denen, die dies nicht taten; Die Wirkung des Alkoholkonsums wurde während der Nachuntersuchung offensichtlich, obwohl das Odds Ratio zu Studienbeginn bereits 0, 54 betrug.

Die vorliegende Studie ist die erste, die den Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Autoimmunität der Schilddrüse prospektiv bewertet., Seine prospektive Natur garantiert solide Beweise. Die Fälle und Kontrollen wurden auf das Alter, die Dauer der Nachbeobachtung und das Rauchverhalten abgestimmt, da ein höheres Alter und eine längere Expositionszeit zunehmen, während das Rauchen die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunhypothyreose und Schilddrüsenantikörpern verringert . Das perfekte Matching-Verfahren zwischen Fällen und Kontrollen schließt effektiv die potenziellen Verzerrungen aus und verbessert die Gültigkeit unserer Ergebnisse., Eine Schwäche unserer Studie ist die begrenzte Anzahl von Probanden, die von Euthyreose zu offener Hypothyreose (n = 38) übergegangen sind, aber selbst bei dieser geringen Stichprobengröße finden wir Hinweise darauf, dass Alkoholkonsum eine inverse Assoziation mit offener Autoimmunhypothyreose aufweist. Die begrenzte Stichprobengröße kann jedoch ausgeschlossen haben, dass in unserer Studie ein Dosis-Wirkungs-Verhältnis festgestellt wurde., Wir haben keine Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen beobachtet, als wir den Alkoholkonsum in drei Gruppen eingeteilt haben: Nichttrinker, geringer Konsum (>0, aber ≤10 Einheiten/Woche) und hoher Konsum (>10 Einheiten/Woche).

Die externe Validität der vorliegenden Studie ist begrenzt, da wir nur Frauen untersucht haben, die eine Familienanamnese von AITD hatten. Unsere Ergebnisse stimmen mit einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie aus Dänemark überein, in der auch Beweise dafür gefunden wurden, dass Alkoholkonsum die Entwicklung einer Autoimmunhypothyreose schützt., Fälle waren 140 Patienten mit Vorfall Autoimmun offenkundiger Hypothyreose in einer dänischen populationsbasierten Studie identifiziert und sie wurden für Alter und Geschlecht mit 560 Kontrollen aus der gleichen Bevölkerung rekrutiert abgestimmt, die normale Schilddrüsenfunktion und keine Geschichte der Schilddrüsenerkrankung hatte. Das Odds Ratio für die Entwicklung einer Hypothyreose bei Alkoholkonsumenten von 1-10 Einheiten/Woche betrug 0,58 (95% CI 0,35–0,96) und bei Alkoholkonsumenten von >11 Einheiten/Woche betrug 0,40 (95% CI 0,21–0,78), während Nichttrinker (Abstinenzler) als Referenzgruppe verwendet wurden., Die beobachteten Odds Ratios änderten sich nach multivariater Anpassung der Rauchgewohnheiten und der Familienanamnese der Hypothyreose nicht (0,59 (95% CI 0,35–0,99) bzw. 0,41 (95% CI 0,21–0,79). Unsere Daten über eine schützende Wirkung von Alkohol auf Autoimmunhypothyreose erinnern an die schützende Wirkung von Alkohol auf die Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes, wie sie in einer Metaanalyse gefunden wurden . Alkohol schützt auch vor rheumatoider Arthritis: Nichttrinker haben ein Odds Ratio von 4.,17 im Vergleich zu Probanden, die Alkohol konsumieren >10 Tage/Monat , und in einer anderen Studie beträgt das Odds Ratio 0,5–0,6 für Probanden im Quartil mit dem höchsten Alkoholkonsum im Vergleich zum niedrigsten Quartil .

Der Mechanismus hinter der Wirkung von Alkohol auf die Autoimmunität der Schilddrüse ist nicht klar. Obwohl experimentelle und klinische Daten darauf hindeuten, dass Alkohol ein potenzieller Modulator des Immunsystems ist, deuten unsere Ergebnisse nicht auf einen Zusammenhang zwischen Alkohol und der Immunantwort in frühen Stadien der Schilddrüsen-Autoimmunität hin., Man kann also die Frage stellen, ob unsere Erkenntnisse über die Entwicklung einer offenen Hypothyreose auf eine direkte Wirkung von Alkohol auf die Schilddrüse zurückzuführen sind. Studien in der Vergangenheit haben bei alkoholabhängigen Patienten über verminderte Serum-Schilddrüsenhormone, normales TSH und eine abgestumpfte TSH-Reaktion auf TRH berichtet . Als Erklärung für die Reduktion der Serum-Schilddrüsenhormone wurde eine direkte und irreversible toxische Wirkung von Alkohol auf die Schilddrüse vorgeschlagen., Eine direkte toxische Wirkung könnte auch erklären, dass Alkohol vor der Entwicklung von Kropf schützt, wie aus einer signifikanten Abnahme des Schilddrüsenvolumens bei alkoholabhängigen Patienten hervorgeht . In unserer Studie schützte Alkoholkonsum jedoch vor Schilddrüsenhormonmangel und machte dadurch eine direkte toxische Wirkung von Alkohol auf die Schilddrüse in unserer Studie höchst unwahrscheinlich.

Kürzlich haben wir und andere berichtet, dass Rauchen eine schützende Wirkung auf die Entwicklung von Schilddrüsenantikörpern und auch auf die Entwicklung von Hashimotos Hypothyreose hat., Die Mechanismen hinter der Schutzwirkung des Rauchens auf AITD sind bisher ebenfalls nicht gut verstanden. Da sowohl Rauchen als auch Alkohol vor Autoimmunhypothyreose zu schützen scheinen, kann die Hypothese aufgestellt werden, dass Rauchen und Alkohol über dieselben Immunwege wirken; Dies scheint jedoch weniger wahrscheinlich zu sein, wenn man erkennt, dass der Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und offener Hypothyreose in unserer Studie unabhängig vom Rauchen war. Eine alternative Hypothese könnte auf Genetik basieren., Zwillingsstudien und Studien an ausgewählten Stämmen von Labortieren deuten auf einen starken genetischen Einfluss auf die Reaktion auf Alkohol-und Nikotinabhängigkeit hin. Aus dieser Perspektive kann angenommen werden, dass genetische Faktoren, die für Suchtverhalten prädisponieren, auch an der Pathogenese der Schilddrüsen-Autoimmunität beteiligt sind.

Zusammenfassend kann der Alkoholkonsum von >10 Einheiten/Woche unabhängig vom Rauchen vor der Entwicklung einer offenen Hypothyreose schützen. Der Mechanismus hinter diesem Phänomen muss noch geklärt werden.,

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