Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass das Protein TDP-43 in den Neuronen von Menschen mit ALS aggregiert. Anstatt wie bei einem gesunden Neuron im Zellkern dieser Zellen zu verbleiben, verlässt das Protein den Zellkern und sammelt sich im Zytoplasma der Zelle an.
Diese Entdeckung veranlasste die Forscher zu der Annahme, dass das „Müllentsorgungssystem“ der Neuronen genetisch fehlerhaft war, was TDP-43 beeinflusste, aber sie wussten nicht, welche Gene dafür verantwortlich waren.,
TDP-43 bindet an RNA, die die genetische Information kommuniziert, die zur Aktivierung eines bestimmten Proteins benötigt wird.
In dieser Studie haben Klim und Kollegen beschlossen, jede Art von RNA zu untersuchen, die das TDP-43-Protein in menschlichen Neuronen reguliert. Sie haben auch TDP-43 genetisch verändert und die Wirkungen untersucht.
Unter Verwendung von Motoneuronen, die aus menschlichen Stammzellen erzeugt wurden, verringerten die Wissenschaftler das TDP-43-Protein und untersuchten, wie sich die Genexpression dadurch veränderte.,
Die RNA-Sequenzierung ergab, dass sich Stathmin2 (STMN2), ein Gen, das eine Schlüsselrolle beim Wachstum und der Reparatur von Neuronen spielt, zusammen mit TDP-43 signifikant und konsistent veränderte.
„Sobald wir eine Verbindung zwischen dem TDP-43 und dem Verlust dieses anderen kritischen Gens, STMN2, hatten, konnten wir sehen, wie ein Motoneuron bei ALS versagen könnte“, erklärt Klim.
Kevin Eggan, Professor für Stammzellen-und Regenerationsbiologie an der Harvard University und korrespondierender Autor der Studie, erklärt, wie die Wissenschaftler ihre Ergebnisse erreicht haben.,
„Mit der Entdeckung, dass unser menschliches Stammzellmodell genau vorhergesagt hatte, was bei Patienten vor sich ging, testeten wir in diesem System, ob die Fixierung von Stathmin2 die Motoneuronendegeneration in unserem Körper retten könnte, die durch störende TDP-43 verursacht wurde.“
„In einer schönen Reihe von Experimenten, von denen ich glaube, dass sie den Patienten große Hoffnung geben, zeigte er, dass dies genau der Fall war: Die Rettung der Expression von Stathmin2 rettete das Motoneuronenwachstum“, sagt Prof. Eggan.,
Kim fügt hinzu: „Wir haben entdeckt , dass es für STMN2 unmöglich wird, eine lebenswichtige Komponente für die Reparatur oder das Wachstum von Motoneuronen-Axonen zu schaffen, wenn der TDP-43-Spiegel im Kern verringert wird.“
Die Forscher analysierten auch menschliche Neuronen, die sie postmortal von Menschen erhielten, die mit ALS gelebt hatten. Diese Ergebnisse replizierten ihre Stammzellergebnisse weiter.
„Diese Experimente weisen auf einen klaren Weg, um zu testen, ob die Reparatur von Stathmin2 bei Patienten ihre Krankheit verlangsamen oder stoppen kann“, sagt Prof. Eggan.,
“ Die Entdeckung, die wir gemacht haben, legt einen klaren Ansatz für die Entwicklung einer potenziellen Therapie für ALS nahe — eine, die bei allen bis auf eine sehr kleine Anzahl von Individuen eingreifen würde, unabhängig von der genetischen Ursache ihrer Krankheit.“
Prof. Kevin Eggan