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Endochondrale Ossifikation

Endochondrale Ossifikation beinhaltet die Bildung von Knorpelgewebe aus aggregierten Mesenchymzellen und den anschließenden Ersatz von Knorpelgewebe durch Knochen (Horton 1990). Der Prozess der endochondralen Ossifikation kann in fünf Stufen unterteilt werden (Abbildung 14.13). Zuerst werden die Mesenchymzellen verpflichtet, Knorpelzellen zu werden., Diese Verpflichtung wird durch parakrine Faktoren verursacht, die die nahe gelegenen mesodermalen Zellen dazu veranlassen, zwei Transkriptionsfaktoren, Pax1 und Skleraxis, zu exprimieren. Es wird angenommen, dass diese Transkriptionsfaktoren knorpelspezifische Gene aktivieren (Cserjesi et al. 1995; Sosic et al. 1997). So wird die Skleraxis im Mesenchym aus dem Sklerotom, im Gesichtsmesenchym, das knorpelige Vorläufer zu Knochen bildet, und im Extremitätenmesenchym exprimiert (Abbildung 14.14).

Abbildung 14.13

Schematische Darstellung der endochondral Verknöcherung., (A, B) Mesenchymzellen kondensieren und differenzieren sich zu Chondrozyten, um das knorpelige Modell des Knochens zu bilden. (C) Chondrozyten in der Mitte des Schaftes unterliegen Hypertrophie und Apoptose, während sie (mehr…)

Abbildung 14.14

Lokalisierung der Skleraxis-Nachricht (Lichtbereiche) an den Stellen der Chondrozytenbildung. (A) Expression von Skleraxis in den Somites eines 12,5-tägigen Mausembryos. Dieser Abschnitt wurde tangential geschnitten, und das Neuralrohr verläuft entlang der anterior-posterior (mehr…,)

Während der zweiten Phase der endochondralen Ossifikation kondensieren die engagierten Mesenchymzellen zu kompakten Knötchen und differenzieren sich zu Chondrozyten, den Knorpelzellen. N-Cadherin scheint bei der Initiierung dieser Kondensationen wichtig zu sein, und N-CAM scheint für deren Aufrechterhaltung von entscheidender Bedeutung zu sein (Oberlender und Tuan 1994; Hall und Miyake 1995). Beim Menschen wird das SOX9-Gen, das für ein DNA-bindendes Protein kodiert, in den präkartilaginen Kondensationen exprimiert., Mutationen des SOX9-Gens verursachen camptomelische Dysplasie, eine seltene Störung der Skelettentwicklungdas führt zu Deformitäten der meisten Knochen des Körpers. Die meisten betroffenen Babys sterben an Atemversagen aufgrund von schlecht gebildetem Tracheal – und Rippenknorpel (Wright et al. 1995).

Während der dritten Phase der endochondralen Ossifikation vermehren sich die Chondrozyten schnell, um das Modell für den Knochen zu bilden. Während sie sich teilen, sezernieren die Chondrozyten eine knorpelspezifische extrazelluläre Matrix., In der vierten Phase hören die Chondrozyten auf, sich zu teilen und erhöhen ihr Volumen dramatisch, wodurch sie zu hypertrophen Chondrozyten werden. Diese großen Chondrozyten verändern die Matrix, die sie produzieren (durch Zugabe von Kollagen X und mehr Fibronektin), um eine Mineralisierung durch Calciumcarbonat zu ermöglichen. Die fünfte Phase beinhaltet die Invasion des Knorpelmodells durch Blutgefäße. Die hypertrophen Chondrozyten sterben durch Apoptose. Dieser Raum wird Knochenmark werden. Wenn die Knorpelzellen absterben, differenziert sich eine Gruppe von Zellen, die das Knorpelmodell umgeben haben, zu Osteoblasten., Die Ostoblasten beginnen, Knochenmatrix auf dem teilweise abgebauten Knorpel zu bilden (Bruder und Caplan 1989; Hatori et al. 1995). Schließlich wird der gesamte Knorpel durch Knochen ersetzt. Somit dient das Knorpelgewebe als Modell für den folgenden Knochen. Die Skelettkomponenten der Wirbelsäule, des Beckens und der Gliedmaßen werden zuerst aus Knorpel gebildet und werden später zu Knochen.

Der Ersatz von Chondrozyten durch Knochenzellen hängt von der Mineralisierung der extrazellulären Matrix ab., Dies zeigt sich deutlich im sich entwickelnden Skelett des Hühnerembryos, das das Calciumcarbonat der Eierschale als Kalziumquelle nutzt. Während der Entwicklung transloziert das Kreislaufsystem des Hühnerembryos etwa 120 mg Kalzium aus der Schale in das Skelett (Tuan 1987). Wenn Hühnerembryonen am 3.Tag aus ihren Schalen entfernt und für die Dauer ihrer Entwicklung in schalenlosen Kulturen (in Plastikfolie) gezüchtet werden, reift ein Großteil des knorpeligen Skeletts nicht zu Knochengewebe (Abbildung 14.15; Tuan und Lynch 1983)., Eine Reihe von Ereignissen führt zur Hypertrophie und Mineralisierung der Chondrozyten, einschließlich einer anfänglichen Umstellung von aerober auf anaerobe Atmung, die ihren Zellstoffwechsel und ihr mitochondriales Energiepotential verändert (Shapiro et al. 1992). Hypertrophe Chondrozyten sezernieren zahlreiche kleine membrangebundene Vesikel in die extrazelluläre matrix. Diese Vesikel enthalten Enzyme, die bei der Erzeugung von Calcium-und Phosphationen aktiv sind und den Mineralisierungsprozess innerhalb der Knorpelmatrix initiieren (Wu et al. 1997)., Die hypertrophen Chondrozyten, ihr Stoffwechsel und Mitochondrienmembranen verändert, dann sterben durch Apoptose (Hatori et al. 1995; Rajpurohit et al. 1999).

Abbildung 14.15

Skelettmineralisierung bei 19-tägigen Hühnerembryonen, die sich (A) in schalenloser Kultur und (B) im Ei während der normalen Inkubation entwickelten. Die Embryonen wurden fixiert und mit Alizarinrot gefärbt, um die verkalkte Knochenmatrix zu zeigen. (Von Tuan und Lynch 1983; (mehr…,)

In den langen Knochen vieler Säugetiere (einschließlich Menschen) breitet sich die endochondrale Ossifikation von der Mitte des Knochens in beide Richtungen aus (siehe Abbildung 14.13). Wenn unser gesamter Knorpel vor der Geburt in Knochen verwandelt würde, würden wir nicht größer werden und unsere Knochen wären nur so groß wie das ursprüngliche Knorpelmodell. Wenn sich jedoch die Ossifikationsfront den Enden des Knorpelmodells nähert, vermehren sich die Chondrozyten in der Nähe der Ossifikationsfront, bevor sie sich einer Hypertrophie unterziehen, wodurch die knorpeligen Enden des Knochens herausgedrückt werden., Diese knorpeligen Bereiche an den Enden der langen Knochen werden epiphyseale Wachstumsplatten genannt. Diese Platten enthalten drei Regionen: eine Region der Chondrozytenproliferation, eine Region reifer Chondrozyten und eine Region hypertropher Chondrozyten (Abbildung 14.16; Chen et al. 1995). Wenn sich der innere Knorpel hypertrophiert und die Ossifikationsfront weiter nach außen erstreckt, vermehrt sich der verbleibende Knorpel in der Epiphysenwachstumsplatte. Solange die Epiphysenwachstumsplatten Chondrozyten produzieren können, wächst der Knochen weiter.

Abbildung 14.,16

Proliferation von Zellen in der epiphysären Wachstumsplatte als Reaktion auf Wachstumshormon. (A) Epiphyseale Wachstumsplatte bei einer jungen Ratte, die durch Entfernung ihrer Hypophyse Wachstumshormon-mangelhaft gemacht wurde. (B) Gleiche Region in der Ratte nach Injektion von Wachstumshormon. (Mehr…)

Box

Control of Cartilage Maturation at the Growth Plate.