Chronische myelomonozytäre Leukämie
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine klonale Stammzellstörung, die sowohl Merkmale eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) als auch eines myeloproliferativen Neoplasmas (MPN) aufweist und daher von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als gemischte MDS/MPN-Störung klassifiziert wird. Die typische Manifestation von CMML ist die periphere Blut-Monozytose. Patienten treten typischerweise mit Zytopenie und Splenomegalie auf. Es ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Langzeitprognose und wenigen wirksamen Behandlungsmöglichkeiten.,
Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine chronische myelomonozytäre Leukämie hat? Was sollten Sie erwarten, zu finden?,weniger als 1×109/L)
Weniger als 20% Blasten im Blut oder Knochenmark (einschließlich Myeloblasten, Monoblasten und Promonozyten)
Abwesenheit von Philadelphia-Chromosom und BCR/ABL-Fusionsgen
Myelodysplastische Merkmale: Dysplasie mit einer oder mehreren myeloischen Linien
Wenn myelodysplastische Merkmale fehlen, kann die Diagnose von CMML immer noch gestellt werden, wenn die anderen drei oben genannten Kriterien erfüllt sind und eine erworbene klonale Anomalie vorliegt oder eine persistierende periphere Blutmonozytose vorliegt und alle anderen Ursachen der Monozytose ausgeschlossen wurden.,
CMML kann je nach Anzahl der im peripheren Blut und Knochenmark gefundenen Blasten weiter in zwei Kategorien unterteilt werden: CMML-1 mit weniger als 5% Blasten im peripheren Blut und weniger als 10% im Knochenmark und CMML-2 mit 5 bis 19% Blasten im peripheren Blut und/oder 10 und 19% im Knochenmark.
Die klinischen, hämatologischen und morphologischen Merkmale von CMML sind heterogen und die Krankheitsdarstellung kann von einer meist myelodysplastischen Variante bis zu einem meist myeloproliferativen Erscheinungsbild reichen., Häufige Anzeichen und Symptome sind Müdigkeit, Splenomegalie und Hepatomegalie, Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß. Etwa 50% der Patienten haben eine normale oder leicht verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) mit Monozytose. Patienten können neutropenisch sein und andere Merkmale von MDS haben. Bei den übrigen Patienten ist die WBC-Zahl zum Zeitpunkt der Diagnose erhöht und die Krankheit weist Merkmale auf, die myeloproliferativer Natur sind.
Zytogenetische Anomalien treten bei 20 bis 40% der Patienten mit CMML auf, es gibt jedoch keine konsistent wiederkehrenden Merkmale.,
Hüten Sie sich vor anderen Zuständen, die chronische myelomonozytäre Leukämie nachahmen können:
Um die Diagnose von CMML zu bestätigen, müssen andere myeloische Malignitäten ausgeschlossen werden.
Chronische myeloische Leukämie (CML) sollte durch Screening auf BCR-ABL-Genfusion ausgeschlossen werden. Darüber hinaus muss atypisches Philadelphia-Chromosom-negatives (Ph -) CML ausgeschlossen werden., Fälle von MDS / MPN mit Eosinophilie im Zusammenhang mit t(5;12) (q31-33;p12)/ETV6-PDGFRBDIE zuvor in die CMML-Kategorie aufgenommen wurden, werden jetzt einer separaten Gruppe von myeloischen Neoplasmen zugeordnet, die mit Eosinophilie assoziiert sind, und Anomalien von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1).Diese Gruppe von myeloischen Neoplasmen reagiert normalerweise empfindlich auf die Behandlung mit Imatinib.
Andere maligne und nicht maligne Erkrankungen, die eine periphere Blut-Monozytose verursachen können, müssen in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden., Dazu gehören akute und chronische Infektionen (Tuberkulose, Herpesviren), chronische entzündliche Zustände (Sarkoid) und andere bösartige Zustände wie Hodgkin-Lymphom.
Welche Personen sind am stärksten gefährdet, eine chronische myelomonozytäre Leukämie zu entwickeln:
Für CMML liegen keine zuverlässigen Inzidenzdaten vor, da diese häufig in verschiedene diagnostische Kategorien wie CML oder MDS eingeteilt wurden.
CMML ist eine von Männern dominierte Erkrankung, bei der etwa doppelt so viele Männer wie Frauen an der Krankheit leiden. Das Medianalter bei der Präsentation liegt im Bereich von 65 bis 75 Jahren.,
Die Ätiologie dieser hämatologischen Malignität ist unbekannt. Umweltkarzinogene, ionisierende Strahlung und frühere Exposition gegenüber zytotoxischen Mitteln können für einige der Fälle verantwortlich sein.
Was die Laboruntersuchungen sollten Sie, um zu helfen, eine Diagnose zu stellen und wie Sie die Ergebnisse interpretieren?
Die folgenden Labortests sind für die Diagnose und Behandlung von Verdacht auf CMML erforderlich
Routinemäßige Blutuntersuchungen
Vollständiges Blutbild mit sorgfältiger Untersuchung von peripheren Abstrich -, Nieren-und Leberfunktionstests, Elektrolyten, Harnsäure und Laktatdehydrogenase., Zytogenetik und Fischanalyse sollten durchgeführt werden. Periphere Blut-Monozytose ist der Schlüsselfund auf peripheren Abstrich. Blasten und Promonozyten können gesehen werden, sollten aber weniger als 20% betragen. Andere Veränderungen im peripheren Blut sind variabel. Neutrophile Vorläufer machen normalerweise weniger als 10% der WBCs aus. Eosinophile sind normalerweise normal in der Anzahl, können aber in bestimmten Fällen dramatisch erhöht werden; Letzteres ist normalerweise mit spezifischen zytogenetischen Anomalien verbunden. Leichte Anämie ist ein häufiger Befund. Thrombozytenzahlen variieren, aber Thrombozytopenie ist oft vorhanden. Große Blutplättchen können beobachtet werden.,
Invasive Eingriffe
Knochenmarkbiopsie und Aspiration. Das Knochenmark von CMML ist normalerweise hyperzellulär und kann eine monozytäre oder granulozytäre Hyperplasie aufweisen. Monozytäre Proliferation ist immer vorhanden, kann aber schwer zu schätzen sein. Dysgranulopoese ist im Knochenmark der meisten Patienten vorhanden und Dyserythropoese wird bei über der Hälfte der Patienten beobachtet. Mikromegakaryozyten oder Megakaryozyten mit abnormal lobierten Kernen werden bei der Mehrheit der Patienten gefunden. Ein gewisses Maß an Fibrose wird bei bis zu 30% der Patienten mit CMML beobachtet.,
Was bildgebenden Untersuchungen (wenn vorhanden) hilfreich sein, bei der Herstellung oder der Ausschluss der Diagnose chronische myelomonocytic Leukämie?
Für die Diagnose von CMML sind keine spezifischen bildgebenden Untersuchungen erforderlich.
Wenn Sie sich entscheiden, der patient hat chronische myelomonocytic Leukämie, welche Therapien sollten Sie initiieren sofort?
Normalerweise ist keine emergente Therapie erforderlich. Im Falle einer Umwandlung in akute myeloische Leukämie (AML) muss möglicherweise schnell eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Definitivere Therapien?,
Die Behandlung von CMML ist sehr heterogen und reicht von der besten unterstützenden Versorgung, zytoreduktiven Behandlungen und Hypomethylierungsmitteln bis hin zur allogenen Stammzelltransplantation.
Da CMML bis vor kurzem in die MDS-Kategorie aufgenommen wurde, stammen die meisten Daten zur Behandlung von CMML aus den MDS-Studien, und zu diesem Zeitpunkt sind die beiden Hypomethylierungsmittel Azacitidin und Decitabin die einzigen beiden von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassenen Mittel zur Behandlung von CMML. In die Studien, in denen diese Mittel in MDS getestet wurden, wurde jedoch nur eine kleine Anzahl von Patienten mit CMML einbezogen.,
Einige kleine Studien, in denen Hypomethylierungsmittel speziell bei Patienten mit CMML untersucht wurden, zeigen ebenfalls Aktivität. Eine einzelne zentrale Azacitidin-Studie untersuchte 38 Patienten mit CMML. Die Gesamtantwortrate betrug 39%, wobei 11% vollständige Remission( CR), 3% teilweise Remission (PR) und 28% hämatologische Verbesserungen gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe (IWG) zeigten. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 12 Monate. Es war ein überlebens-Vorteil bei Respondern im Vergleich zu non-Respondern; 15.5 Monate gegenüber 9 Monaten, beziehungsweise.,
In einer anderen Studie mit Decitabin wurden 19 Patienten mit CMML analysiert, die mit Decitabin behandelt wurden. Die Gesamtansprechrate betrug 69%, wobei 58% der Patienten ein vollständiges Ansprechen und 11% eine hämatologische Verbesserung erzielten. Diese und andere Studien zeigen, dass Hypomethylierungsmittel in der Lage sind, vollständige oder teilweise Reaktionen bei einer Teilmenge von Patienten mit CMML mit akzeptablen Toxizitäten zu induzieren, jedoch sind zusätzliche Studien erforderlich.
Die allogene Stammzelltransplantation bleibt die einzig mögliche kurative Option für CMML., Da das Durchschnittsalter bei der Diagnose 65 bis 75 Jahre beträgt, steht diese Option nur einer Minderheit von Patienten zur Verfügung. Bei dieser Patientengruppe wurden sowohl vollständig myeloablative Therapien als auch Konditionierungen mit reduzierter Intensität angewendet, wobei eine Konditionierung mit reduzierter Intensität ermöglicht, dass eine größere Kohorte von Patienten für die Transplantation in Betracht gezogen wird. Aufgrund des seltenen Auftretens dieser Störung und des fortgeschrittenen Alters der meisten Patienten liegen begrenzte Daten zu den Ergebnissen allogener Stammzelltransplantationen bei Patienten mit CMML vor.,
Es wird berichtet, dass die behandlungsbedingte Mortalität 30 bis 40% beträgt, wobei das Gesamtüberleben von 2 bis 3 Jahren 25 bis 40% beträgt. Patienten, die in einem relativ frühen Krankheitsstadium Transplantate erhalten, scheinen die besten Ergebnisse zu erzielen.
Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?
Die zytoreduktive Therapie wird häufig in CMML verwendet und umfasst niedrig dosiertes Cytarabin, Etoposid und Topotecan, obwohl die Ansprechraten sehr niedrig sind.,
Die Kombination von Hydroxyharnstoff mit unterstützender Versorgung (Transfusionsunterstützung, Wachstumsfaktoren) wird häufig bei Patienten mit schlechtem Leistungsstatus und älteren Patienten angewendet.
Was soll man sagen, der patient und die Familie über die Prognose?
die mittlere überlebenszeit von Patienten mit CMML wird berichtet, dass etwa 12 bis 40 Monaten. Die Progression zur akuten Leukämie tritt in etwa 15 bis 30% der Fälle auf.
Da das International Prognostic Scoring System (IPSS) nicht für CMML verwendet werden sollte, wurden andere prognostische Modelle vorgeschlagen., Es wurde berichtet, dass eine Reihe klinischer und hämatologischer Parameter, einschließlich Schweregrad der Anämie, Grad der Leukozytose, Zytogenetik und Prozentsatz der Blut-und Knochenmarkblasten, wichtige Faktoren für die Prognose sind.
Der MD Anderson Prognostic Score basiert auf einer Studie an einer Kohorte von 213 Patienten mit CMML, bei der die Krankheitsmerkmale mit den Überlebenszeiten korrelierten. Das mediane Überleben betrug 12 Monate in dieser Patientengruppe. Hämoglobinspiegel unter 12 g / dl, Vorhandensein von zirkulierenden unreifen myeloischen Zellen, absolute Lymphozytenzahl über 2.,5 x109 / L und Knochenmarkblasten von 10% oder mehr wurden unabhängig voneinander durch multivariate Analyse mit einem kürzeren Überleben in Verbindung gebracht und zur Erstellung eines prognostischen Scores verwendet. Dieses Modell identifizierte vier Untergruppen von Patienten mit einem medianen Gesamtüberleben von 24, 15, 8 und 5 Monaten und wurde später in einer prospektiven Studie validiert.,
In einem anderen Modell, das sich speziell mit der Zytogenetik von 414 Patienten aus dem spanischen Register für myelodysplastische Syndrome befasste, bei denen nach WHO-Kriterien CMML diagnostiziert wurde, war ein abnormaler Karyotyp mit einem schlechteren Gesamtüberleben und einem höheren Risiko für eine leukämische Transformation assoziiert.
„Was wäre wenn“ – Szenarien.
Was ist, wenn Patienten Eosinophilie haben?
CMML mit Eosinophilie wird diagnostiziert, wenn die Kriterien für CMML vorliegen und die Eosinophilenzahl im peripheren Blut mehr als 1,5 x 109/L beträgt., Bei diesen Patienten besteht ein Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit der Degranulation von Eosinophilen.
Patienten mit t (5:12) (q31;p12), die zur Bildung des Fusionsgens TEL/PDGFßR führen, sind jetzt in einer einzigartigen Entität von myeloischen Neoplasmen enthalten, die mit Eosinophilie und Anomalien von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 assoziiert sind. Diese Translokationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung der Tyrosinkinasefunktion von PDGFRB, und diese Patienten sollten mit Imatinib behandelt werden.
Ein fokaler Anstieg der Eosinophilen kann auch auf eine begleitende Mastozytose zurückzuführen sein., CMML ist das häufigste begleitende myeloische Neoplasma bei systemischer Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzelllinie.
Pathophysiologie
Klonale zytogenetische Anomalien werden bei 20 bis 40% der Patienten mit CMML gefunden, aber keine sind krankheitsspezifisch. Die häufigsten wiederkehrenden Anomalien sind Trisomie 8, Deletion 7 / 7q-und strukturelle Anomalien von 12p., Aktivierende Punktmutationen im RAS-Onkogen scheinen bei CMML häufiger zu sein als bei anderen MPN – oder MDS-Erkrankungen und treten bei bis zu 40% der Patienten bei der Diagnose oder im Krankheitsverlauf auf. Patienten mit myeloproliferativer CMML scheinen im Vergleich zur myelodysplastischen Variante eine höhere Mutationsrate zu haben. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit myeloproliferativer CMML schlechtere Überlebensraten aufweisen, und es ist möglich, dass RAS-Mutationen für das Fortschreiten der CMML relevant sind.
Runt-bedingter Transkriptionsfaktor 1 (RUNX1) spielt eine wichtige Rolle bei der normalen Hämatopoese., Sequenzierungsstudien zeigten RUNX1-Mutationen bei 37% der Patienten mit CMML zum Zeitpunkt der Diagnose. Mutationen im TET2-Gen wurden bei mehreren myeloischen Malignomen identifiziert, und eine hohe Häufigkeit von TET2-Mutationen wurde in CMML beschrieben (15 bis 50% in verschiedenen Studien). Tatsächlich scheint es in CMML im Vergleich zu anderen Subtypen von MDS in viel höherer Häufigkeit mutiert zu sein. Es wurde auch beschrieben, dass Mutationen im CBL-Gen, IDH1 und IDH2 sowie ASXL1 in höheren Frequenzen in CMML existieren., Studien, die die prognostische Bedeutung dieser Mutationen in CMML untersuchen, sind widersprüchlich,und weitere Untersuchungen laufen.
Etwa 5% der Patienten mit CMML weisen die JAK2 V617F-Mutation auf. Diese Patienten haben die myeloproliferative Variante der Krankheit und sind mit Splenomegalie, Knochenmarkfibrose und erhöhter Megakaryopoese konfrontiert. Die Analyse von Mutationen in CMML zeigt die molekulare Heterogenität dieser Krankheit und dass sie mit mehreren Mutationen assoziiert sein kann, die sich wahrscheinlich im Verlauf der Krankheit ansammeln., In Zukunft wird eine weitere Unterklassifizierung der Patienten anhand vorhandener Mutationen wahrscheinlich bei Prognose-und Therapieentscheidungen helfen.
Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, chronische myelomonozytische Leukämie zu diagnostizieren?
Milz, Leber, Haut und Lymphknoten sind die häufigsten Stellen der extramedullären leukämischen Infiltration, und generalisierte Lymphodenopathie kann die präsentierende Manifestation von CMML sein.
Splenomegalie ist normalerweise das Ergebnis einer Infiltration der roten Pulpa durch die Leukämiezellen., Lymphodenopathie ist eine ungewöhnliche Präsentation, aber es kann ein Zeichen der Krankheitsbeschleunigung und Transformation in eine akutere Phase sein.
Welche weiteren Laboruntersuchungen können bestellt werden?
Zytochemische Studien, die die Identifizierung von Monozyten unterstützen, wie Alpha-Naphthylacetat-Esterase oder Alpha-Naphthyl-Butyrat-Esterase, werden dringend empfohlen, wenn die Diagnose von CMML vermutet wird.
Was ist der Beweis?
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