Tento článek je druhým ze 2dílné série o virologii rakoviny. Úvod do infekčních příčin rakoviny lze nalézt zde.
lidské nádorové viry představují odhadem 12% až 20% rakovin na celém světě. Viry mohou vést k rakovině spojením s hostitelskými proteiny, proliferující, kdy lidský imunitní systém je oslaben, a únos proliferujících buňkách lidského těla. Ve srovnání s jinými viry jsou lidské nádorové viry neobvyklé, protože infikují, ale nezabíjejí, jejich hostitelské buňky., To umožňuje lidským nádorovým virům stanovit přetrvávající infekce.
Epstein-Barr Virus: Burkittův Lymfom, Hodgkinova Choroba, Nazofaryngeální Karcinom
Protože lidské nádorové viry někdy závisí na oslabenou imunitu hostitele, a faktory životního prostředí, a hostitelské buněčné mutace, jeden typ virů je schopna způsobit různé druhy rakoviny. Například EBV je spojena s Burkittovým lymfomem, karcinomem nosohltanu a některými formami Hodgkinovy choroby., EBV může snadno infikovat a měnit genetický kód lidských B buněk a může predisponovat imunosupresivní pacienty k maligním nádorům.
jeho časný objev (1964) a monoklonální genom způsobily, že virus Epstein-Barr (EBV) byl jedním z nejlépe studovaných příkladů viru způsobujícího rakovinu. Burkittův lymfom je způsoben nadměrnou expresí genu MYC, který kóduje transkripční faktor, který moduluje geny související s progresí buněčného cyklu, apoptózou a buněčnou transformací. Infekce EBV může vést k mutaci MYC, která umožňuje, aby lidské B buňky proliferovaly donekonečna., V závislosti na stupni vývoje B buněk během infekce EBV může infekce EBV také vést k různým formám Burkittova lymfomu. Nedávné poznatky naznačují, že vývoj Burkittova lymfomu může mít polymikrobiální povahu. Například u dětí s nedávnou infekcí Plasmodium falciparum způsobující malárii bylo pravděpodobnější, že se u nich objeví Burkittův lymfom.
u pacientů s Hodgkinovou chorobou může EBV přímo vyvolat tumorigenezi, zejména konstitutivní expresí MYC., Asociace EBV s Hodgkinovou chorobou je multifaktoriální a zahrnuje faktory, jako je země bydliště, histologický podtyp, pohlaví, etnicita a věk.
nakonec může EBV způsobit karcinom nosohltanu, který může být důsledkem latence viru v nosohltanu epiteliálních buňkách. Genetické mutace způsobené infekcí EBV závisí na virovém typu a kmeni, ale kouření bylo spojeno s karcinomem nosohltanu a možná vede k reaktivaci EBV.
patologové byli schopni využít nedávné pokroky ve virové onkologii k vizualizaci rakoviny pod mikroskopem., Dvojité označování nádorových buněk, jako na Obrázku 1, ukazuje, co-vyjádření Epstein-Barrové brzy RNAs (hnědo černé barvy) a latentní membránový protein 1 (LMP1; červená barva). LMP1 je dobře zavedený náhradní marker pro EBV a je vidět na obrázku 1 (vpravo) imunohistochemickým barvením buněk infikovaných EBV.
Lidské Papilomaviry 16 a 18: Cervikální Karcinom, Anální Karcinom, Orofaryngeální Karcinom, Karcinom Penisu
Lidský papilomavirus (HPV) je nejčastější sexuálně přenosnou virus na světě, a je přítomna až v 79 milionů Američanů. HPV genom je rozdělen do tří oblastí: noncoding upstream regulační oblasti; „brzy“ regionu, podílí se na replikaci viru a onkogenezi; a „pozdě“ regionu, který kóduje strukturní proteiny pro virový kapsidový., Když se genom HPV integruje do lidských chromozomů, narušuje otevřený čtecí rámec a způsobuje nadměrnou expresi dvou virových onkogenů. Tyto onkogeny snížení exprese tumor supresorového proteinu p53 (také známý jako „Strážce Genomu“) a dysregulating na retinoblastom protein (pRB), což může nakonec vést k rakovině.
V zemích s dostupnými preventivními zdravotními službami došlo k prudkému poklesu úmrtnosti způsobené rakovinou děložního čípku (přibližně 70% od roku 1955 do roku 1992)., To je způsobeno vývojem a rozšířeným přijetím screeningu rakoviny děložního čípku (Pap testy). Dále je očkování proti HPV nyní k dispozici pro osoby do 45 let, což zabraňuje přibližně 70-80% případů rakoviny.
Kaposiho Sarkom Související Herpesvirus: Kaposiho Sarkom, Primární Výpotek Lymfom Multicentrická Castleman Nemoc
Kaposiho sarkom je nejčastějším nádorovým onemocněním u neléčených jedinců s HIV pozitivní status. Kaposiho sarkom spojený s herpesvirem je také známý jako herpesvirus-8 (HHV-8)., KSHV infikuje endoteliální buňky a moduluje dráhy, které řídí proliferaci buněk, genovou expresi a metabolismus. KSHV může selektivně aktivovat a potlačit své lytické replikační cykly během koinfekcí s jinými mikroby snímáním zdrojů a buněčných podmínek. Na obrázku 2 (vlevo) lze vizualizovat Kaposiho sarkom způsobený KSHV na plicích pacienta s AIDS. Infekce více viry bude pravděpodobně synergická, což je důležitá úvaha pro imunokompromitované jedince, protože je pravděpodobnější, že se u nich vyvinou infekce.,
Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus: Hepatocellular Carcinoma
Hepatitis B virus (HBV) is an enveloped DNA hepadnavirus that can cause hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is the third leading cause of cancer deaths worldwide., HBV může se začlenit do lidského genomu a replikovat se v buňkách jater, přímo zvyšují karcinogenní aktivity prostřednictvím několika signálních drah v játrech. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), populární značka pro lékařskou diagnostiku aktivní hepatitidy B, se hromadí uvnitř endoplazmatického retikula vyvolávající oxidační stres způsobit poškození jater. HBsAg také zvyšuje pohyblivost buněk a snižuje apoptózu.,
s hepatocelulárním karcinomem byly spojeny nejméně dva virové proteiny (včetně proteinu HBV X a povrchového antigenu hepatitidy B) a několik lidských mRNA (jako je miR-122). HBV x protein se nachází ve vysokých cytosolických koncentracích v hepatocytech infikovaných HBV. HBV x protein má komplexní roli v hepatocelulárním karcinomu. To bylo prokázáno, že snížení apoptózy indukované několik buněčných mediátorů, jako jsou p53, Fas, TNF, TGF-beta, ale to bylo také prokázáno zvýšení apoptózy tím, že podporuje produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), které poškozují hepatocyty.,
virus hepatitidy C (HCV), RNA virus, je nejčastější příčinou hepatocelulárního karcinomu. Stejně jako virus hepatitidy B má HCV multifaktoriální roli ve vývoji rakoviny jater. Například HCV může aktivovat cesty, které vedou k fibróze jater, ovlivňují apoptózu a buněčné přežití, interagují s imunitními buňkami a ovlivňují metabolické procesy. Na rozdíl od HBV se HCV nemůže integrovat do lidského genomu. Progrese HCV může trvat až 20 až 40 let a zahrnuje progresivní fibrózu jater prostřednictvím nevratných genetických a epigenetických změn., Maligní transformaci jaterních buněk v HCC zahrnuje různé cesty, a může způsobit mutace genů, jako jsou p53, PIKCA, a beta-catenin. Riziko rakoviny jater se zdá být závislé na virovém genotypu a HCV genotyp 3, 25, 26 a 27 jsou karcinogenní.
Lidské Adult T-cell Leukemia Virus Typu 1 (HTLV-1): Leukémie T-buněk
HTLV-1 je retrovirální infekce, která postihuje bílých krvinek známých jako T-buňky., Přestože infekce HTLV-1 zřídka způsobuje vážné onemocnění, může vést k leukémii dospělých T-buněk u 2-5% infikovaných jedinců nebo svalových poruch souvisejících s HTLV-1 u 0,25-2% infikovaných lidí. Navzdory spojení HTLV – 1 s rakovinou jsou jeho mechanismy způsobující rakovinu špatně pochopeny kvůli potížím s propagací tohoto viru v tkáňové kultuře. T buňky, které jsou infikovány HTLV – 1, však mohou podstoupit genetické a epigenetické změny. Navíc, Gag polyprotein může být hlavním hráčem, protože je zodpovědný za montáž a uvolňování virových částic., Na obrázku 3 (vpravo) je HTLV-1 viditelný pomocí kryogenní transmisní elektronové mikroskopie. Prostřednictvím kryogenního TEM lze studovat a porovnávat strukturu Gag proteinů podobnou mřížce s jinými retroviry (jako je HIV).
Merkel Cell Polyomaviru: Merkel Cell Karcinom
závěrečné virus souvisí lidských nádorů je Merkel cell polyomaviru (MCV)., Vzácný karcinom kůže, karcinom Merkelových buněk (MCC), byl první rakovinou člověka, která byla spojena s polyomavirem. K dnešnímu dni, to je jen polyomaviru s robustní kolekci vědecké důkazy podporující jeho klasifikace jako původce lidských malignit. MCC je považován za neuroendokrinní rakovinu, která se běžně vyskytuje u jedinců vystavených slunci s oslabeným imunitním systémem (například u starších osob). Některé podtypy MCV jsou obyvateli mikrobiomu kůže, ale studie virového životního cyklu MCV zůstávají neprůkazné.
Další čtení
White Martyn k et al. (2014)., Viry a lidské rakoviny: dlouhá cesta objevu molekulárních paradigmat.
Schlom a Gulley (2018). Vakcíny jako nedílná součást imunoterapie rakoviny.