Chronická myelomonocytární leukémie
Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) je klonální kmenových buněk porucha, která má vlastnosti obou myelodysplastického syndromu (MDS) a myeloproliferativní nádory (MPN) a je tedy klasifikován podle Světové Zdravotnické Organizace (WHO) jako smíšené MDS/MPN poruchy. Typickým projevem CMML je monocytóza periferní krve. Pacienti obvykle přítomni s cytopeniemi a splenomegalií. Jedná se o vzácnou poruchu se špatnou dlouhodobou prognózou a několika účinnými možnostmi léčby.,
jste si jisti, že váš pacient má chronickou myelomonocytární leukémii? Co byste měli očekávat, že najdete?,jedlík než 1×109/L),
Méně než 20% blastů v krvi nebo kostní dřeni (včetně myeloblastů, monoblasts, a promonocytes)
Absence Philadelphia chromozomu a BCR/ABL fúzního genu,
Myelodysplastické rysy: Dysplazie zahrnující jednu nebo více myeloidních linií
Pokud myelodysplastické rysy chybí, diagnóza CMML ještě mohou být provedeny, pokud ostatní tři kritéria jsou splněny výše uvedené a získané klonální abnormalitou je přítomen, nebo tam je přetrvávající periferní krve monocytóza a všechny ostatní příčiny monocytóza byly vyloučeny.,
CMML mohou být dále rozděleny do dvou kategorií v závislosti na počtu blastů nalézt v periferní krvi a kostní dřeni, CMML-1 s méně než 5% blastů v periferní krvi a méně než 10% v kostní dřeni, a CMML-2 s 5 na 19% blastů v periferní krvi a/nebo 10 a 19% v kostní dřeni.
klinické, hematologické a morfologické rysy CMML jsou heterogenní a prezentace onemocnění se může pohybovat od většinou myelodysplastické varianty až po většinou myeloproliferativní vzhled., Mezi běžné příznaky a příznaky patří únava, splenomegalie a hepatomegalie, ztráta hmotnosti, horečky a noční pocení. Přibližně 50% pacientů má normální nebo mírně snížený počet bílých krvinek (WBC) s monocytózou. Pacienti mohou být neutropeničtí a mají další vlastnosti MDS. U ostatních pacientů se počet WBC zvyšuje v době diagnózy a onemocnění má rysy, které jsou myeloproliferativní povahy.
cytogenetické abnormality se vyskytují u 20 až 40% pacientů s CMML, ale neexistují žádné důsledně opakující se rysy.,
Dejte si pozor na další stavy, které mohou napodobovat chronickou myelomonocytární leukémii:
aby se potvrdila diagnóza CMML, musí být vyloučeny další myeloidní malignity.
chronická myeloidní leukémie (CML) by měla být vyloučena screeningem fúze genů BCR-ABL. Kromě toho je třeba vyloučit atypický chromozom Philadelphia negativní (Ph -) CML., Případy MDS/MPN s eosinofilií spojená s t(5;12) (q31-33;p12)/ETV6-PDGFRBwhich byly dříve obsaženy v CMML kategorie jsou nyní přiřazeny k samostatnou skupinu myeloidních nádorů spojena s eosinofilií a abnormalitami PDGFRA, PDGFRB, nebo FGFR1 (fibroblastový růstový faktor receptor 1).Tato skupina myeloidních novotvarů je obvykle citlivá na léčbu imatinibem.
při diferenciální diagnostice je třeba zvážit další maligní a nemaligní poruchy, které mohou způsobit monocytózu periferní krve., Patří mezi ně akutní a chronické infekce (tuberkulóza, herpes viry), chronické zánětlivé stavy (sarcoid) a další maligní stavy, jako je Hodgkinův lymfom.
, Které osoby jsou nejvíce v ohrožení pro rozvoj chronické myelomonocytární leukémie:
nejsou žádné spolehlivé údaje o výskytu jsou k dispozici pro CMML, jak to bylo často seskupeny do různých diagnostických kategorií jako CML nebo MDS.
CMML je porucha převládající u mužů, přičemž onemocnění má přibližně dvakrát více mužů než žen. Střední věk při prezentaci je v rozmezí 65 až 75 let.,
etiologie této hematologické malignity není známa. Environmentální karcinogeny, ionizující záření a předchozí expozice cytotoxickým látkám mohou být zodpovědné za některé případy.
jaké laboratorní studie byste si měli objednat, abyste pomohli diagnostikovat a jak byste měli interpretovat výsledky?
následující laboratorní vyšetření je nutné pro diagnostiku a řízení podezření CMML
Rutinní krevní testy
Kompletní krevní obraz s pečlivé vyšetření nátěru periferní, testy funkce ledvin a jater, elektrolytů, kyseliny močové a laktátdehydrogenázy., Měla by být provedena cytogenetika a analýza ryb. Monocytóza periferní krve je klíčovým nálezem na periferním nátěru. Mohou být pozorovány výbuchy a promonocyty, ale měly by být menší než 20%. Jiné změny v periferní krvi jsou variabilní. Prekurzory neutrofilů obvykle představují méně než 10% WBC. Eozinofily jsou obvykle normální, ale ve specifických případech mohou být dramaticky zvýšeny; ten je obvykle spojen se specifickými cytogenetickými abnormalitami. Mírná anémie je běžným nálezem. Počet krevních destiček se liší, ale trombocytopenie je často přítomna. Mohou být pozorovány velké krevní destičky.,
invazivní postupy
biopsie kostní dřeně a aspirace. Kostní dřeň CMML je obvykle hypercelulární a může vykazovat monocytární nebo granulocytární hyperplazii. Monocytární proliferace je vždy přítomna, ale může být obtížné ji ocenit. Dysgranulopoéza je přítomna v dřeni většiny pacientů a dyserytropoéza je pozorována u více než jedné poloviny pacientů. Mikromegakaryocyty nebo megakaryocyty s abnormálně lobovanými jádry se vyskytují u většiny pacientů. Určitý stupeň fibrózy je pozorován u až 30% pacientů s CMML.,
jaké zobrazovací studie (pokud existují) budou užitečné při diagnostice nebo vyloučení diagnózy chronické myelomonocytární leukémie?
neexistují žádné specifické zobrazovací studie, které jsou nezbytné pro diagnostiku CMML.
pokud se rozhodnete, že pacient trpí chronickou myelomonocytární leukémií, jaké terapie byste měli okamžitě zahájit?
obvykle se nevyžaduje žádná naléhavá terapie. V případě transformace na akutní myeloidní leukémii (AML) může být nutné rychle zahájit vhodnou léčbu.
další definitivní terapie?,
léčba CMML je vysoce heterogenní, od nejlepší podpůrné péče, cytoreduktivní léčby a hypomethylačních činidel až po alogenní transplantaci kmenových buněk.
Od CMML byl, až do nedávné doby, jsou zahrnuty v rámci MDS kategorie, většina údajů o léčbě CMML pochází z MDS zkoušky, a v tomto bodě dva hypomethylating agenti, azacitidin a decitabin jsou pouze dva Food and Drug Administration (FDA) schválené léky na léčbu CMML. Do studií testujících tyto látky v MDS však bylo zahrnuto pouze malé množství pacientů s CMML.,
několik malých studií zkoumajících hypomethylační činidla specificky u pacientů s CMML také vykazuje aktivitu. Jedna studie azacitidinu V jednom centru se zaměřila na 38 pacientů s CMML. Celková míra odezvy byla 39%, s 11% kompletní remise (CR), 3% parciální remise (PR), a 28% že ukazujeme hematologické zlepšení dle Mezinárodní Pracovní Skupina (IWG) kritéria. Medián celkového přežití byl 12 měsíců. U respondentů byla výhoda přežití ve srovnání s nereagujícími; 15, 5 měsíce oproti 9 měsícům.,
v jiné studii zkoumající decitabin bylo analyzováno 19 pacientů s CMML, kteří byli léčeni decitabinem. Celková míra odpovědi byla 69%, přičemž 58% pacientů dosáhlo úplné odpovědi a 11% mělo hematologické zlepšení. Tyto a další studie ukazují, že hypomethylating látky jsou schopny vyvolat úplnou nebo částečnou odpovědí v podskupině pacientů s CMML s přijatelnou toxicitou, nicméně další studie jsou potřebné.
alogenní transplantace kmenových buněk zůstává jedinou možnou léčebnou možností pro CMML., Vzhledem k tomu, že střední věk při diagnóze je 65 až 75 let, je tato možnost k dispozici pouze menšině pacientů. U této skupiny pacientů byly použity jak plně myeloablativní režimy, tak i kondicionování se sníženou intenzitou, což umožnilo zvážit větší skupinu pacientů k transplantaci. Vzhledem k vzácnému výskytu této poruchy a pokročilému věku většiny pacientů existují omezené údaje o výsledcích alogenních transplantací kmenových buněk u pacientů s CMML.,
úmrtnost související s léčbou je hlášena jako 30 až 40%, přičemž celkové přežití 2 až 3 roky je 25 až 40%. Zdá se, že pacienti, kteří dostávají transplantace v relativně rané fázi onemocnění, mají nejlepší výsledky.
jaké další terapie jsou užitečné pro snížení komplikací?
Cytoredukční terapie se běžně používá v CMML a obsahuje nízké dávky cytarabin, etoposid, topotekan, i když reakci sazby jsou velmi nízké.,
kombinace hydroxyurey s podpůrnou péčí (podpora transfúze, růstové faktory) se často používá u pacientů se špatným stavem výkonu a starších pacientů.
co byste měli pacientovi a rodině sdělit o prognóze?
střední doba přežití pacientů s CMML je hlášena přibližně 12 až 40 měsíců. Progrese k akutní leukémii se vyskytuje přibližně v 15 až 30% případů.
vzhledem k tomu, že mezinárodní prognostický bodovací systém (IPSS) by neměl být používán pro CMML, byly navrženy další prognostické modely., Řada klinických a hematologických parametrů, včetně závažnosti anémie, stupeň leukocytózy, cytogenetika, a procento krve a kostní dřeně blasty byly hlášeny být důležité faktory v prognózování.
prognostické skóre MD Anderson je založeno na studii kohorty 213 pacientů s CMML, kde charakteristiky onemocnění korelovaly s dobou přežití. Medián přežití byl u této skupiny pacientů 12 měsíců. Hladina hemoglobinu pod 12 g/dL, přítomnost cirkulujících nezralých myeloidních buněk, absolutní počet lymfocytů nad 2.,5 x109/L a výbuchy kostní dřeně 10% nebo více byly nezávisle spojeny s kratším přežitím multivariační analýzou a byly použity k vytvoření prognostického skóre. Tento model identifikoval čtyři podskupiny pacientů se středním celkovým přežitím 24, 15, 8 a 5 měsíců a byl později validován v prospektivní studii.,
V dalším modelem, konkrétně na cytogenetika 414 pacientů ze španělštiny Registru pro Myelodysplastickým Syndromem, kteří byli diagnostikováni s CMML podle kritérií WHO, abnormální karyotyp byl spojen s horší celkové přežití a vyšší riziko leukemické transformace.
„co když“ scénáře.
co když mají pacienti eozinofilii?
CMML s eozinofilií je diagnostikována, pokud jsou přítomna kritéria pro CMML a počet eozinofilů v periferní krvi je vyšší než 1, 5 x 109/L., Tito pacienti jsou ohroženi komplikacemi souvisejícími s degranulací eozinofilů.
Pacienti s t(5:12) (q31;p12), která vede ke vzniku fúzního genu TEL/PDGFßR jsou nyní zahrnuty v jedinečné bytosti myeloidní nádory spojené s eosinofilií a abnormalitami PDGFRA, PDGFRB, nebo FGFR1. Tyto translokace vedou k konstitutivní aktivaci funkce tyrosinkinázy PDGFRB a tito pacienti by měli být léčeni imatinibem.
ohniskové zvýšení eozinofilů může být také způsobeno doprovodnou mastocytózou., CMML je nejčastější průvodní myeloidní nádory v systémová mastocytóza spojená s klonální hematologickou non-mastocytární lineage onemocnění.
patofyziologie
klonální cytogenetické abnormality se vyskytují u 20 až 40% pacientů s CMML, ale žádné nejsou specifické pro onemocnění. Mezi nejčastější opakující se abnormality patří trizomie 8, delece 7 / 7q-a strukturální abnormality 12p., Aktivační bodové mutace v onkogenu RAS se zdají být častější u CMML než u jiných poruch MPN nebo MDS a jsou pozorovány až u 40% pacientů s diagnózou nebo v průběhu onemocnění. Zdá se, že pacienti s myeloproliferativní CMML mají vyšší míru mutace ve srovnání s myelodysplastickou variantou. U pacientů s myeloproliferativním CMML bylo prokázáno, že mají horší míru přežití, a je možné, že mutace RAS jsou relevantní pro progresi CMML.
Runt-related transkripční faktor 1 (RUNX1) hraje důležitou roli v normální hematopoéze., Sekvenční studie ukázaly mutace RUNX1 u 37% pacientů s CMML v době diagnózy. Mutace v TET2 genu byly identifikovány v několika myeloidních malignit, a vysoké frekvence TET2 mutace byla popsána v CMML (15 až 50% v různých studiích). Ve skutečnosti se zdá, že je mutován v mnohem vyšší frekvenci v CMML ve srovnání s jinými podtypy MDS. Mutace v genu CBL, IDH1 a IDH2 a Asxl1h byly také popsány ve vyšších frekvencích v CMML., Studie zkoumající prognostický význam těchto mutací v CMML jsou protichůdné a probíhá další vyšetřování.
přibližně 5% pacientů s CMML má mutaci JAK2 v617f. Tito pacienti mají myeloproliferativní variantu onemocnění a jsou přítomni u splenomegalie, fibrózy kostní dřeně a zvýšené megakaryopoézy. Analýza mutací v CMML ukazuje molekulární heterogenitu tohoto onemocnění a že může být spojena s více mutacemi, které se pravděpodobně hromadí v průběhu onemocnění., V budoucnu další dílčí klasifikace pacientů na základě přítomných mutací pravděpodobně pomůže při rozhodování o prognóze a terapii.
jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat chronickou myelomonocytární leukémii?
sleziny, jater, kůže, lymfatických uzlin jsou nejčastější místa extramedulární leukemické infiltrace, a generalizované lymphodenopathy může být prezentace projev CMML.
splenomegalie je obvykle výsledkem infiltrace červené buničiny leukemickými buňkami., Lymfodenopatie je neobvyklá prezentace, ale může to být známka zrychlení a transformace onemocnění do akutnější fáze.
jaké další další laboratorní studie lze objednat?
Cytochemické studie, které napomáhají při identifikaci monocytů, jako je alfa-naftyl acetát esterázy nebo alfa-naftyl butyrát esterázy se důrazně doporučuje při diagnostice CMML je podezřelý.
jaké jsou důkazy?
Bacher, U, Haferlach T., Schnittger, a. S. „Nedávné pokroky v diagnostice, molekulární patologie a terapie chronické myelomonocytární leukémie“. Br J., svazek. 153. 2011. s. 149-67.
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. „prognostické faktory a bodovací systémy u chronické myelomonocytární leukémie: retrospektivní analýza 213 pacientů“. Krev. svazek. 99. 2002. s. 840-9, 2002.
Beran, M, Wen, S, Shen, y. „prognostické faktory a hodnocení rizik u chronické meylomonocytární leukémie: validační studie prognostického bodovacího systému M. D. Anderson“. Leukémie a lymfom. svazek. 48. 2007. s. 1150-60.
Emanuel, P.“smíšené myeloproliferativní a myelodysplastické poruchy“. Aktuální Hematologické Zprávy O Maliganci. svazek. 2. 2007. s. 9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, ZY, Nagi, W. „alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk (SCT) pro chronickou myelomonocytární leukémii: zkušenost s jedním centrem“. Transplantace Kostní Dřeně. svazek. 45. 2010. s. 1502-7.
Braun, T, Itzykson, R, Renneville, A“. Molekulární prediktory odpovědi na decitabin v pokročilé chronické myelomonocytární leukémie: zkušební fáze II“. Krev. svazek. 118. 2011. s. 3824-31.
Ricci, C, Fermo, E, Corti, s. „mutace RAS přispívají k vývoji chronické myelomonocytární leukémie k proliferativní variantě“. Klinický Výzkum Rakoviny. svazek. 16. 2010. pp., 2246-56.
Smith, AE, Mohamedali, AM, Kulasekararaj, A „Next-generation sekvenování TET2 genu v 355 MDS a CMML pacientů odhaluje nízké množství mutantních klonů s počátkem původ, ale znamená určitou prognostickou hodnotu“. Krev. svazek. 116. 2010. s. 3923-32.