KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
EMLA Krém (lidokain 2,5% a prilokain 2.5%), aplikované na neporušenou kůži underocclusive oblékání, poskytuje dermální analgezie vydáním lidokain a prilokain z krému do theepidermal a dermální vrstvy kůže a hromadění lidokain a prilokain v okolí ofdermal bolest receptory a nervová zakončení. Lidokain a prilokain jsou lokální anestetika amidového typu., Bothlidokain a prilokain stabilizují neuronální membrány inhibicí iontových toků potřebných pro iniciacia vedení impulzů, čímž působí lokální anestetický účinek.
Počátek, hloubka a trvání dermální analgezie na neporušené kůži poskytované EMLA Cream závisí primárněna dobu trvání aplikace. Poskytnout dostatečné analgezie pro klinické postupy, jako intravenouscatheter umístění a žíly, EMLA Krém by měl být aplikován pod okluzivní obvaz na dobu alespoň 1 hodina., Poskytnout dermální analgezie pro klinické postupy, jako je rozdělení kožního štěpu sklizeň, EMLA Creamshould být aplikován pod okluzivní obvaz na dobu alespoň 2 hodin. Uspokojivá dermální analgezie je dosažena 1 hodinaplikace, dosahuje maximálně 2 až 3 hodiny a přetrvává po dobu 1 až 2 hodin po odstranění. Absorpce z genitální sliznice je rychlejší a doba nástupu je kratší (5 až 10 minut) než po aplikaci na neporušenou kůži.,Po 5 až 10 minut použití EMLA Krém na ženské genitální sliznice, průměrná doba trvání effectiveanalgesia na argonový laser stimul (který produkoval ostré, bodavé bolesti) bylo 15 až 20 minut (individualvariations v rozmezí 5 až 45 minut).
dermální aplikace krému EMLA může způsobit přechodné lokální blednutí, po kterém následuje přechodná, lokalizovaná nebo erytém.
Farmakokinetika
EMLA Krém je eutektické směsi lidokain 2,5% a prilokain 2.5% formulovány jako anoil ve vodě emulze., V této eutektické směsi, jak anestetika jsou kapalné při pokojové teplotě (viz POPIS) a pronikání a následné systémové absorpce obou a lidokain prilokain areenhanced přes který by bylo vidět, jestli jednotlivé komponenty v krystalické formě byl aplikován samostatně jako 2,5% mast.
Absorpce
množství lidokain a prilokain systémově absorbován z EMLA Krém je directlyrelated do oba trvání aplikace a oblasti, ve které je aplikován. Ve dvou farmakokinetikáchstudie, 60 g krému EMLA (1,5 g lidokainu a 1.,5 g prilokainu) se aplikuje na 400 cm2 neporušené kůže na stehně a pak se pokryje okluzivním obvazem. Pacienti byli poté randomizováni tak, že jedné polovině subjektů okluzivní obvaz a zbylý krém odstraněn po 3 hodinách, zatímco zbytek thedressing na místě po dobu 24 hodin. Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.,
TABULKA 1: Absorpce Lidokain a Prilokain z EMLA Krém: zdravých Dobrovolníků (N=16)
Když 60 g EMLA Krém byl aplikován více než 400 cm2 za 24 hodin, maximální hladiny lidokainu areapproximately 1/20 systémové toxické úrovni. Stejně tak je maximální hladina prilokainu asi 1/36 toxického obsahu. Ve farmakokinetické studii byl krém EMLA aplikován na kůži penisu u 20 dospělých mužských pacientů v dávkáchse pohybuje od 0, 5 g do 3, 3 g po dobu 15 minut. Plazmatické koncentrace lidokainu a prilokainu po aplikaci EMLACream v této studii byly trvale nízké (2.,5 až 16 ng/mL pro lidokain a 2,5 až 7 ng/mL proprilokain). Použití EMLA Krém na porušenou nebo zanícenou kůži, nebo až 2000 cm2 nebo více z kůže wheremore obou anestetika jsou absorbovány, může vyústit ve vyšší plazmatické hladiny, které by mohly u citlivých jedinců,produkují systémové farmakologické reakce.
absorpce krému EMLA aplikovaného na genitální sliznice byla studována ve dvou otevřených klinických studiích. Dvacet devět pacientů dostalo 10 g krému EMLA aplikovaného po dobu 10 až 60 minut ve vaginálních fornices.,Plazmatické koncentrace pro lidokain a prilokain následující EMLA Krém aplikace v těchto studiích rangedfrom 148 641 ng/mL pro lidokain a 40 346 ng/mL pro prilokain a čas k dosažení maximumconcentration (tmax) se pohybovala v rozmezí od 21. do 125 minut pro lidokain a od 21 do 95 minut, prilokain.Tyto hladiny jsou hluboko pod koncentracemi, u nichž se předpokládá, že vyvolávají systémovou toxicitu (přibližně 5000ng/mL pro lidokain a prilokain).,
Distribuce
větší distribuční objem pro prilokain produkuje nižší plazmatické koncentrace pro prilokain observedwhen stejné množství a lidokain prilokain jsou podávány. Při koncentracích produkován aplikace ofEMLA Krém, lidokainu je přibližně ze 70% vázán na plazmatické bílkoviny, primárně na alfa-1-kyselý glykoprotein.Na mnohem vyšší plazmatické koncentrace (1 až 4 µg/mL volné báze) na plazmatické bílkoviny, vazba lidokainu isconcentration závislé. Prilokain je 55% vázán na plazmatické proteiny., Lidokain i prilokain překračujíplacentální a krevní mozková bariéra, pravděpodobně pasivní difúzí.
metabolismus
není známo, zda se lidokain nebo prilokain metabolizují v kůži. Lidokain je metabolizedrapidly v játrech na řadu metabolitů, včetně monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), z nichž oba mají farmakologické aktivity podobné, ale méně účinný než že oflidocaine. Metabolit, 2,6-xylidin, má neznámou farmakologickou aktivitu., Po intravenózním podání se koncentrace MEGX a GX v séru pohybují od 11 do 36% a od 5 do 11% lidokainekoncentrací. Prilokain je metabolizován v játrech i ledvinách amidázami na různémetabolity včetně Orto-toluidinu a N-n-propylalaninu. Není metabolizován plazmatickými esterázami. U několika zvířecích modelů bylo prokázáno, že metabolit thorto-toluidinu je karcinogenní(viz pododdíl opatření karcinogeneze)., Kromě toho může ortho-toluidin produkovat methemoglobinemiisystémové dávky prilokainu přibližně 8 mg / kg (viz nežádoucí účinky). Velmi mladých pacientů,u pacientů s glukóza-6-fosfát dehydrogenázy nedostatky a pacientů užívajících oxidační léky, asantimalarials a sulfonamidy jsou více náchylné k methemoglobinemii (viz Methemoglobinemii pododdíl OPATŘENÍ).
Odstranění
terminální eliminační poločas lidokainu z plazmy po IV podání isapproximately 65 až 150 minut (průměr 110, ±24 SD, n=13)., Více než 98% absorbované dávky lidokainumůže být získáno v moči jako metabolity nebo mateřské léčivo. Systémová clearance je 10 až 20 mL/min/kg(průměr 13, ±3 SD, n=13). Eliminační poločas prilokainu je přibližně 10 až 150 minut (průměr 70,±48 SD, n=13). Systémová clearance je 18 až 64 mL / min / kg (průměr 38, ±15 SD, n=13). Během intravenousstudies, eliminační poločas lidokainu bylo statisticky významně delší u starších pacientů (2,5 hodiny)než u mladších pacientů (1,5 hodiny)., Na intravenózní farmakokinetiku prilokaineinu u starších pacientů nejsou k dispozici žádné studie.
Pediatrii
Některé farmakokinetické (PK) údaje jsou k dispozici u kojenců (1 měsíc až <2 roky) a děti (2to <12 let). Jeden PK studie byla provedena v 9 donošených novorozenců (průměrný věk: 7 dní a střední gestationalage: 38.8 týdnů)., Výsledky studie ukazují, že novorozenci měli srovnatelné plazmatické lidokain a prilokainekoncentrace a koncentrace methemoglobinu v krvi jako u předchozích pediatrických studií PK aklinické studie. Byla tendence ke zvýšení tvorby methemoglobinu. Nicméně, kvůli testuomezení a velmi malé množství krve, které by mohlo být odebráno od novorozenců, byly nalezeny velké rozdíly v abovereported koncentracích.
zvláštní populace
nebyly provedeny žádné specifické studie PK. Poločas může být zvýšen v srdeční nebohepatická dysfunkce., Poločas prilokainu může být také zvýšen v jaterní nebo renální dysfunkci, protože oba tyto orgány se podílejí na metabolismu prilokainu.
Klinické Studie
EMLA Krém použití u dospělých před IV kanylace nebo napíchnutí žíly byla hodnocena ve 200 pacientů v fourclinical studií v Evropě. Aplikace po dobu nejméně 1 hodiny poskytuje výrazně více dermální analgezie nežplacebo krém nebo ethylchlorid. Krém EMLA byl srovnatelný s podkožním lidokainem, ale byl méněúčinný než intradermální lidokain., Většina pacientů našla Emla krémovou léčbu vhodnější než lidokaininfiltrace nebo ethylchloridový sprej.
krém EMLA byl porovnán s 0, 5% infiltrací lidokainu před sklizní kožního štěpu v jedné otevřené labelstudy u 80 dospělých pacientů v Anglii. Aplikace krému EMLA po dobu 2 až 5 hodin za předpokladu, že dermální analgetikasrovnatelné s infiltrací lidokainu.
aplikace krému EMLA u dětí byla studována v sedmi studiích mimo USA(320 pacientů) a jedné americké studii (100 pacientů)., V kontrolovaných studiích, použití EMLA Krém po dobu alespoň 1 hodiny s nebo bez presurgicalmedication před vložení jehly dispozici významně větší snížení bolesti než placebo. U dětí mladších sedmi let byl krém EMLA méně účinný než u starších dětí nebo dospělých.
krém EMLA byl srovnáván s placebem při laserové léčbě skvrn na obličeji u 72 pediatrických pacientů (ve věku 5 až 16 let). Krém EMLA byl účinný při poskytování úlevy od bolesti během laserové léčby.,
samotný krém EMLA byl porovnán s krémem EMLA následovaným infiltrací lidokainu a samotnou lidokaineinfiltrací před kryoterapií pro odstranění mužských genitálních bradavic. Údaje od 121 pacientůže krém EMLA nebyl účinný jako jediný anestetikum při léčbě bolesti zchirurgický postup., Správa EMLA Krém před lidokain infiltrace za předpokladu, významné reliefof nepohodlí spojené s lokální anestetikum infiltrace a tak byl účinný v celkovém snížení painfrom postup pouze při použití v kombinaci s místní infiltrační anestetikum lidokain.
krém EMLA byl studován u 105 novorozenců s plným termínem (gestační věk: 37 týdnů) pro kreslení krve aobřezové postupy., Při zvažování použití krému EMLA u novorozenců jsou primárními obavamisystemická absorpce účinných látek a následná tvorba methemoglobinu. V clinicalstudies provádí u novorozenců, plazmatické hladiny lidokain, prilokain, a methemoglobinu nebyly reportedin rozsah očekávat, že způsobí klinické příznaky.
Lokální dermální účinky spojené s aplikací krému EMLA v těchto studiích na neporušené kůži zahrnovaly bledost, zarudnutí a otoky a byly přechodné povahy (viz nežádoucí účinky).,
použití EMLA Krém na genitální sliznice pro drobné, povrchové chirurgické zákroky (např. odstranění condylomata acuminata) byl zkoumán v 80 pacientů v placebem kontrolované klinické studii (60 patientsreceived EMLA Krém a 20 pacientů dostávalo placebo). EMLA Krém (5 až 10 g) aplikuje mezi 1 a 75minutes před operací, s mediánem doby 15 minut, za předpokladu účinné lokální anestezii pro minorsuperficial chirurgické postupy. Největší rozsah analgezie, měřený skóre VAS, byl dosažen PO5 až 15 minutách aplikace., Použití EMLA Krém na genitální sliznice jako pretreatmentfor lokální anestetikum infiltrace byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 44 pacientek (21patients obdržel EMLA Krém a 23 pacientů dostávalo placebo), plánované pro infiltraci před surgicalprocedure vnější pochvy nebo genitální sliznice. EMLA Krém se aplikuje na genitální sliznice for5 do 10 minut vyústilo v odpovídající lokální anestezie, lokální anestetikum injekci.,
individualizace dávky
dávka krému EMLA, která poskytuje účinnou analgezii, závisí na tomdoba aplikace nad ošetřovanou oblastí.
všechny farmakokinetické a klinické studie používaly silnou vrstvu krému EMLA (1 až 2 g/10 cm2). Doba aplikace před venepunkcí byla 1 hodina. Doba trvání aplikace před užitím splitthickness kožní štěpy byla 2 hodiny. Tenčí aplikace nebyla studována a může mít za následek méně kompletníanalgezii nebo kratší dobu odpovídající analgezie.,
systémová absorpce lidokainu a prilokainu je vedlejším účinkem požadovaného lokálního účinku. Množství absorbovaného léčivého přípravku závisí na ploše povrchu a délce aplikace. Systémové hladiny v krvi závisí na množství absorbované a velikosti pacienta (hmotnost) a rychlosti systémové eliminace léků. Dlouhé trváníaplikace, velká oblast léčby, malí pacienti nebo zhoršená eliminace mohou mít za následek vysoké hladiny v krvi. Tyto hladiny v krvi jsou obvykle malou frakcí (1/20 až 1/36) hladin v krvi, které produkují toxicitu.,Tabulka 2 níže uvádí maximální doporučené dávky, aplikační oblasti a doby aplikace pro kojence aděti.,/td>
* jedná se o obecné pokyny pro zamezení systémové toxicity při aplikaci krému EMLA pacientům s normální neporušenou kůží a s normální funkcí ledvin a jater.
** Pro více individuální výpočet, kolik lidokain a prilokain může být absorbovány, mohou lékaři použít následující odhady lidokain a prilokain absorpční pro děti a dospělé:
předpokládaný průměr (±SD) absorpce lidokainu je je 0, 045 (±0.016) mg/cm2/h.
předpokládaný průměr (±SD) absorpce prilokain je 0.077 (±0.036) mg/cm2/h.,
antiarytmická dávka lidokainu je 1 mg/kg (70 mg/70 kg) a poskytuje hladinu v krvi asi 1 µg/ml.Toxicita by se očekávala při hladinách v krvi nad 5 µg / ml. Menší oblasti léčby se doporučují u adebilitovaného pacienta, malého dítěte nebo pacienta s poruchou eliminace. Snížení trvání aplikace jeúplně snížit analgetický účinek.