3.3 Genetické polymorfismy v genech, které kódují cizorodých enzymů podílejících se na HAA bioaktivaci
Genetické polymorfismy v genech, které kódují enzymy, které katalyzují aktivační a/nebo detoxikační HAAs by mohl účet za interindividuální rozdíly v citlivosti k této skupině karcinogenů . Konstitutivní úrovně exprese P450 1A2 mRNA v lidských játrech se mohou lišit až o 15krát a interindividuální exprese proteinu P450 1A2 se může lišit o 60krát., Environmentální a dietní faktory, různé rozsahy methylace CpG a genetické polymorfismy v upstream 5′-regulační oblasti genu P450 1A2 , které ovlivňují hladinu exprese mRNA P450 1A2, mohou vést ke změnám hladin proteinu P450 1A2. Nicméně, genotyp zodpovědný za >60-násobný rozsah interindividuální rozdíly v lidských jaterních P450 1A2 konstitutivní exprese je stále ještě není dobře rozuměl ., Na rozdíl od toho, co je vidět u lidí, množství proteinu P450 1A2 v játrech inbredního hlodavce se u různých kmenů liší pouze několikanásobně . Hladina exprese proteinu P450 1A2 v lidských játrech je v průměru několik-až 10krát nebo vyšší než hladina exprese P450 1A2 v játrech inbredních hlodavců . Mezidruhové rozdíly v úrovni exprese P450 1A2, katalytické aktivity a regioselektivity oxidace katalyzované P450 1A2 ovlivňují toxikologické vlastnosti HAAs a musí být zváženy při jakémkoli hodnocení lidského rizika.,
v těchto genech NAT bylo identifikováno více než 20 genetických polymorfismů; tyto polymorfismy mohou ovlivnit katalytickou aktivitu Nat směrem k AAS a HAAs . U lidí, společný genetický polymorfismus je vidět v arylaminových NAT2, což vede k rychlé a pomalé acetylator fenotypy. Na NAT2*4 wild-type alela je spojena s rychlým acetylator fenotyp, zatímco NAT2*5B alela je nejčastější haplotyp spojený s pomalým acetylator fenotyp ., Některé N-hydroxy-AIA a n-hydroxy-pyrolytické HAAs jsou přednostně nebo výhradně aktivovány proteinem NAT2 4, ale ne proteinem NAT2 5 . Úloha genetického polymorfismu NAT2 v riziku rakoviny močového měchýře u továrních pracovníků nebo kuřáků tabáku vystavených aromatickým aminům je dobře zdokumentována . Toto zvýšené riziko rakoviny bylo přičítáno zhoršené kapacitě pomalých jedinců n-acetylatoru k detoxikaci aromatických aminů, které jsou karcinogeny lidského močového měchýře ., Epidemiologické údaje o roli genetický polymorfismus NAT2, v citlivosti na různé druhy rakoviny, vyplývá, že role tohoto polymorfismu se liší a to jak s konkrétní karcinogen a s varhany stránky .
na rozdíl od aromatických aminů, mnoho HAAs nejsou detoxikován od NAT2, ale jejich N-hydroxylovaných metabolitů podstoupit O-acetylace tím, že NAT2 tvořit reaktivní N-acetoxy meziprodukty, které se vážou na DNA . Epidemiologické studie týkající se úlohy genetických polymorfismů NAT2 a rizika rakoviny HAAs poskytly nekonzistentní nálezy ., Protože obě fáze I a II jsou enzymy potřebné k bioactivate HAAs, riziko může být výrazně vyšší u jedinců, kteří jsou oba rapid N-oxidačních látek a rychlý O-atsetilyatorov. Kouření cigaret je známým rizikovým faktorem pro kolorektální rakovinu . Dvě epidemiologické studie uvádějí výrazné zvýšené riziko kolorektálního karcinomu u jedinců, kteří byli kuřáci tabáku a kteří často jedli maso vařené dobře. Tabákový kouř i dobře zpracované maso jsou zdrojem expozice vůči HAAs., Zvýšené riziko rakoviny byl pozorován pouze u jedinců mající vysoké aktivity obou P450 1A2 a NAT2 enzymy; u těchto pacientů byla až 8,8-násobně vyšší riziko vzniku kolorektálního karcinomu . Je pozoruhodné, že AaC, karcinogenní, tvoří ve značném množství v tabákovém kouři a dobře udělal vařené maso, je silný genotoxicant v tlustém střevě hlodavců .
jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v SULT genech mohou mít za následek funkční změny stability nebo katalytické aktivity přeloženého proteinu., Obecně jsou tyto SNP v populaci poměrně neobvyklé, ale některé, zejména pro SULT isoform 1A1, jsou běžné. Byly spojeny nejen s rizikem rakoviny pro různé nádorové oblasti, ale také s reakcí na terapeutické látky . Epidemiologická studie genetických polymorfismů z Sult a riziko rakoviny způsobené HAAs jsou omezené a poskytují nekonzistentní výsledky. GC → při přechodu na codon 213 (CGC/Arg na CAC / His) genu SULT1A1 je běžný genetický polymorfismus ., Genový produkt této alely má podstatně nižší enzymovou aktivitu než genový produkt alely divokého typu. Ženy, které mají Arg/Arg genotypu (SULT1A1*1) a kteří často jedli dobře udělal vařené maso bylo zjištěno, že zvýšené riziko pro rakovinu prsu (poměr šancí 3.6); žádné takové sdružení bylo zřejmé u žen s Jeho/Jeho genotyp, že subpopulace žen, kteří jedli maso . Jeho / jeho genotyp, charakterizovaný špatnou bioaktivací HONH-HAAs a HONH-Aas, byl tedy v této výše popsané exponované populaci chráněn proti rakovině prsu., Další studie jsou oprávněny potvrdit toto pozorování. Genetické polymorfismy v SULT1A1 a SULT1A2 však nebyly prokázány, že ovlivňují riziko kolorektálního karcinomu, a varianta SULT1A1*2 alela nevykazovala souvislost s rizikem rakoviny prostaty .