Hranic, v Buněčné Neurovědy

Tabulka 1. Regulace receptorů a aktivních molekul ve Schwannových buňkách v neuropatické bolesti.

Tabulka 2. Regulace cytokinů, chemokinů a růstových faktorů ve Schwannových buňkách při neuropatické bolesti.,

adenosintrifosfát (ATP) je důležitá molekula v procesu přenosu informací o bolesti (Kuan a Shyu, 2016). Tato látka moduluje gliovou aktivaci především aktivací receptoru P2X iontového kanálu a receptoru P2Y spřaženého s G-proteinem (GPCR) (Lecca et al., 2012). Přestože jsou receptory P2X i P2Y exprimovány ve Schwannových buňkách, akumulační důkazy ukazují, že receptory P2X hrají rozhodující roli při regulaci neuropatické bolesti (Mayer et al., 1998)., mRNA pro všechny podtypy receptoru P2X jsou detekovatelné ve Schwannových buňkách, přičemž receptory P2X4–7 jsou vysoce exprimovány (Su et al., 2019). In vivo a in vitro experimenty ukázaly, že exprese P2X4 receptoru je výrazně upregulated v Schwannovy buňky poškozené nervy. Blokování P2X4 receptoru v mikroglie může zvrátit zavedené bolest, přecitlivělost po poranění nervu, a vývoj bolesti, přecitlivělost po poranění nervu je zabráněno v P2X4 receptor knockout mice (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., Nicméně jsme nepozorovali zvýšenou bolest, přecitlivělost na myších se specifickými zvýšená exprese z P2X4 receptoru v Schwannovy buňky ve srovnání s kontrolní skupinou (Su et al., 2019). Zatímco exprese P2X7 receptoru v Schwannovy buňky a Schwannovy buňky-jako tukové odvozené od kmenových buněk bylo zjištěno, že přispívají na ATP-indukované buněčné smrti (Faroni et al., 2013). Zejména, studie z P2X7 knockout myších bylo zjištěno, že P2X7 knockout nervy mají více nemyelinizované axony, které obsahují vyšší počet Remak svazku, které zvyšují nociception (Faroni et al., 2014b)., Další zpráva týkající se Schwannovy buňky se podílejí na regulaci neuropatické bolesti ukazuje, že transplantace mikrokapslí Schwannovy buňky mohou zmírnit neuropatické bolesti inhibicí P2X2/3 receptorů zvýšená exprese v sedacího nervu zranění (Zhang et al., 2018). Základní mechanismus upregulace receptorů P2X při poškození nervů je zaměřen na zvýšení uvolňování BDNF (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), zatímco ostatní mechanismy jsou stále nejasné.,

je známo, že Toll-like receptory (TLRs) regulují vrozenou imunitu a jsou silně spojeny s aktivací gliových buněk (Nikotra et al., 2012). TLR2, 3 a 4 jsou vysoce exprimovány ve Schwannových buňkách na úrovni mRNA i bílkovin (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) zjistili, že nekrotické smyslových neuronů vyvolané uvolňování prozánětlivých mediátorů, jako jsou tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α) a iNOS o kultivované krysa Schwannovy buňky typu wild-type myší, ale ne ty z TLR2 knockout myší, což naznačuje, že Schwannovy buňky jsou aktivovány prostřednictvím TLR2 uznání škody spojené molekulární vzory (Tlumí) v průběhu nervu zranění. Zejména studie in vivo Boivin et al. (2007) prokázalo, že Wallerova degenerace a exprese prozánětlivých molekul vyvolaných poškozením nervů byly u myší TLR2-knockout vážně narušeny., Je pozoruhodné, že mužská specificita zapojení spinální TLR4 do neuropatické bolesti naznačuje sexuální rozdíl v TLR4 a mikrogliální signalizaci (Sorge et al., 2011). I přes nedostatek důkazů, že Schwannovy buňky jsou zapojeny v pohlaví rozdíl v TLR signalizaci v neuropatická bolest, žádný výzkum, aby vypracovala TLR-antagonista analgetické nebo charakterizují Tlr mutace musí mít vliv pohlavních rozdílů v úvahu, pokud jsou takové informace k dispozici.,

endocytic transmembránový receptor známý jako LDL receptor-related protein 1 (LRP1) je silný regulátor Schwannovy buňky, které organizuje mnoho fyziologické změny a aktivace Schwannovy buňky po poranění (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Když Schwannovy buňky ztrácejí LRP1 funkce prostřednictvím mobilní-konkrétní typ mazání v scLRP1−/− myší nebo přes antagonista receptor-associated protein, oba přežití a funkci těchto buněk jsou ohroženy (Campana et al., 2006a; Orita et al. , 2013)., Před nervů, LRP1 genu delece v Schwannovy buňky za následek aktivaci regenerace-související geny v DRG neuronech a potenciál způsobit chronické bolesti. I když přítomnost abnormální Schwannovy buňky v scLRP1−/− myší nátěrem zraněn DRG neurony k rozvoji neuropatické bolesti, nervové opravy v scLRP1−/− myší byla spojena s abnormalitami v ultrastructure a především v Remak svazky (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

je dobře známo, že přechodný receptor potenciální ankyrin 1 (TRPA1 kanály) jsou vysoce vyjádřen subpopulace primární smyslové neurony (Story et al., 2003). TRPA1 bylo prokázáno, že ke zprostředkování mechanické přecitlivělosti u různých typů neuropatické bolesti, včetně těch indukovaných periferních nervových poranění (Eid et al., 2008). V roce 2017 bylo zjištěno, že TRPA1 je exprimován ve Schwannových buňkách jak v kulturách, tak v kufru sedacího nervu (De Logu et al., 2017)., Stejná studie zjistila, že TRPA1 tlumení hluku v nociceptorů oslabené mechanickou alodynií bez ovlivnění infiltrace makrofágů, vzhledem k tomu, že TRPA1 tlumení hluku v Schwannovy buňky snižuje i mechanickou alodynií a zánět. Aktivace Schwannovy buňky TRPA1 indukuje a udržuje infiltrace makrofágů do poraněné nervy a pošle parakrinní signály k aktivaci TRPA1 v ensheathed nociceptorů k udržení mechanickou alodynií (De Logu et al., 2017).

kyselina Lysofosfatidová (LPA) je bioaktivní lipid, který interaguje se specifickými GPCR (Ishii et al., 2004)., Ve Schwannových buňkách jsou exprimovány alespoň tři specifické receptory LPA a je známo, že tento buněčný typ primárně exprimuje receptor LPA1 (Weiner et al., 2001). Receptor LPA1 je upraven po poranění sedacího nervu a Schwannovy buňky Kultivované z myší lpa1-null vykazují výrazně snížené morfologické reakce na LPA (Weiner et al., 2001). Intratekální injekce LPA indukovala morfologické, biochemické a behaviorální změny podobné změnám pozorovaným po poškození nervů., Nicméně, myších, kterým chybí LPA1 receptor nevyvíjejí příznaky neuropatické bolesti po poškození periferních nervů, což naznačuje, že receptor-mediated LPA signalizace je rozhodující při zahájení neuropatické bolesti (Inoue et al., 2004). Přestože nemáme žádné přímé, přesné důkazy charakterizující úlohu Schwannovy buňky LPA1 receptory v neuropatické bolesti, LPA1 receptorů je důležitým faktorem při zprostředkování neuropatickou bolest tím, že Schwannovy buňky.,

Hydroxylová karboxylová kyselina receptor typu 2 (HCAR2), další třída GPCR je primárně vyjádřena na adipocyty, periferní buňky imunitního systému a mozku mikroglie, a podílí se lipogenesis, zánětlivé procesy (Offermanns, 2017). Nedávno byla exprese HCAR2 zvýrazněna v sedacím nervu, především v buňkách pozitivních na S100 specificky označených Schwannovými buňkami. U neuropatických myší je přítomna up-regulace HCAR2 v sedacím nervu a DRG., Kromě toho může endogenní ligand β-hydroxybutyrát HCAR2 snížit hmatovou alodynii v modelech neuropatické bolesti u ženských, ale ne mužských myší. Účinek se však vyskytuje pouze u myší divokého typu, ale ne u myší HCAR2-null (Boccella et al., 2019). I když HCAR2 není výslovně vyjádřena v Schwannovy buňky, a nemají důkazy, aby prošetřila jeho roli v podmíněný knockout myší modely, HCAR2 může být nový receptor pro regulaci neuropatické bolesti.,

receptor kyseliny γ-aminomáselné typu B (GABA-B) je jedním z nativních cílů GABA a zprostředkovává inhibiční přenos v CNS. Vznikající důkazy o funkcích receptoru GABA-B v PNS naznačují jeho přínos při regulaci zrání a plasticity Schwannových buněk (Magnaghi et al., 2006). Oba receptory GABA-B1 a GABA-B2 jsou přítomny v neuronech a také ve Schwannových buňkách (Magnaghi et al., 2004)., Podmíněné myši se specifickými smazání GABA-B receptory v Schwannovy buňky jsou hyperalgesic a alodynií, které spojena s morfologickými fenotyp se vyznačuje zvláštní nárůst počtu malých nemyelinizovaná vlákna a Remak svazků, včetně nociceptivní C-vlákna (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). Mezitím aktivace receptoru GABA-B po léčbě ligandů GABA-B baklofenem a CGP56433 podporuje regeneraci nervů a zlepšuje neuropatickou bolest (Magnaghi et al., 2014)., Tato zjištění podporují význam receptorů GABA-B v periferním myelinačním procesu a při modulaci aktivity nociceptivních vláken.

hlavní histokompatibilní komplex třídy II (MHC-II) je prezentován na površích buněk prezentujících antigen (APC) pro rozpoznávání T buňkami. Hlavními profesionálními APC jsou dendritické buňky, makrofágy a B buňky (Neefjes et al., 2011). Avšak za traumatických a zánětlivých stavů mají Schwannovy buňky potenciál exprimovat MHC-II a prezentovat antigeny (Meyer zu Hörste et al., 2010A, b)., Zejména Schwannovy buňky upregulují MHC-II za traumatických podmínek u samic, ale ne samců potkanů (Liu et al., 2012). MHC-II na Schwannových buňkách aktivuje T pomocné buňky a podporuje posttraumatickou ztrátu axonu a následnou neuropatickou bolest. Mezitím, odstranění MHC-II v myelinating Schwannovy buňky mohou snížit mechanickou alodynií a tepelné hyperalgesia v podvaz sedacího nervu (CCI) model v myších samic (Hartlehnert et al., 2017).

Další zajímavé příklady naznačují, že Schwannovy buňky přímo řídí vývoj neuropatické bolesti., Nedostatek Neuregulin/ErbB buněčné signální dráhy indukuje zvýšenou reakci na mechanickou alodynií, ale žádné změny v tepelné hyperalgesia (Chen et al., 2006). Kromě toho, myši vyjadřující HIV-1 obálka glykoprotein gp120 v nonmyelinating Schwannovy buňky a léčených didanosinem, antiretrovirální lék, měli změny v senzorické funkce (tepelné alodynií; Keswani et al., 2006). Dalším kandidátním cílem je acetylcholinový systém., Botulinové neurotoxiny, inhibitor acetylcholin uvolňování neurotransmiterů, vyvíjí svou činnost štěpí soluble NSF attachment proteiny SNARE proteiny, je dobře zaveden v léčbě neuropatické bolesti (Oh a Chung, 2015). In vitro experimenty ukázaly, že Botulinové neurotoxiny byl schopen komunikovat s proliferativní stav, Schwannovy buňky, a usnadnit Schwannovy buňky proliferace (Marinelli et al., 2012)., Kromě toho jsou na schwannově buněčné membráně přítomny acetylcholinové receptory a aktivace acetylcholinových receptorů může vyvolat reorganizaci myelinové struktury (Verdiyan et al., 2016). Ačkoli není tam žádný přímý důkaz, který silně charakterizují úlohu Schwannovy buňky, acetylcholin systém v neuropatické bolesti, tyto studie ukazují, že Botulinové neurotoxiny může regulovat funkci Schwannovy buňky, které acetylcholin systém, snížit neuropatické bolesti.,

Nařízení Růstových Faktorů, Cytokinů, a Chemokines v Schwannovy Buňky v Neuropatické Bolesti

V reakci na poranění nervů, nervové mediátory produkované nebo vydané aktivován, Schwannovy buňky nebo přijati imunitní buňky jsou také klíčovou otázkou v řízení neuropatické bolesti tím, že Schwannovy buňky. Jak je uvedeno v tabulce 2, Schwannovy buňky produkují jak velké molekuly, jako jsou růstové faktory, cytokiny a chemokiny, tak malé molekuly, včetně ATP. Tyto mediátory ze Schwannových buněk hrají klíčovou roli v neuronální a synaptické aktivitě i bolesti.,

Prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-α, IL-1 a IL-6 jsou dobře-studoval nervové mediátory. Úrovně exprese těchto molekul jsou upregulovány v sedacím nervu, míše a DRG zvířat po CCI (Martucci et al., 2008). Aktivuje Schwannovy buňky a infiltrující makrofágy uvolňování těchto mediátorů, které přispívají k axonální poškození a zvýšit nociceptor činnosti (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, nejvýznamnější prozánětlivých cytokinů, je detekovatelný jak brzy jako 6 h po sedacího nervu zranění ale nemá žádný významný rozdíl od kontrolní skupiny ve lhůtě 7 dnů po poranění nervu (Scholz a Woolf, 2007). Aktivované rezidentní Schwannovy buňky a makrofágy jsou považovány za zdroje produkce TNF v rané fázi poranění sedacího nervu (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 a IL-6 jsou také produkovány na počátku poranění, ale mají trvalý účinek na neuropatickou bolest., U modelů CCI se hladiny mRNA těchto cytokinů zvyšují 1 den po poranění a hladiny zůstávají vysoké až 21 dní po operaci. Kromě prozánětlivých cytokinů jsou protizánětlivé mediátory také rozhodující pro regulaci neuropatické bolesti (Martucci et al., 2008). Hromadící se zprávy ukazují, že IL-10, převládající protizánětlivý mediátor, je detekována v sedacího nervu po léze se vyvíjí (Austin a Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Mezitím se několika strategiím zaměřeným na zvýšení hladiny endogenního IL-10 podařilo zabránit a zmírnit přecitlivělost na bolest v několika modelech neuropatické bolesti (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).

Erytropoetin (Epo), další anti-zánětlivý cytokin, je upregulován spolu s jeho receptor EpoR po poranění nervu, a primární buněčné zdroj EPO je aktivován Schwannovy buňky (Li et al., 2005). V počáteční fázi poškození nervů je Epo schopno snížit produkci TNF-α a usnadnit zotavení z chronických stavů bolesti (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Proto může být rovnováha zánětlivých a protizánětlivých mediátorů budoucím cílem terapeutické intervence.

chemokiny, jako další modulátor bolesti, jsou exprimovány v neuronech i v gliových buňkách (Ji et al., 2013, 2016). V Schwannovy buňky, cyklooxygenázy-2 (COX-2) a monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) jsou vyjádřeny po poranění nervu (Toewse et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Buněčné zdroje těchto molekul se však liší mezi časnými a pozdními stadii poškození nervů., K prvnímu zvýšení počtu pozitivních buněk došlo přibližně 1 den po poranění nervů ve Schwannových buňkách coexpressing S-100. Druhý nárůst byl zaznamenán po 7-14 dnech a tyto buňky byly makrofágy coexpressing ED-1 (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Zejména zřetelná cesta CCL2 a TRPA1/oxidačního stresu vyvolala akumulaci makrofágů ve Schwannových buňkách (De Logu et al., 2017). Předpokládá se, že oxidační stres má chemoatraktační účinek infiltrací makrofágů. NADPH oxidáza-1 (NOX1) je výrazně vyjádřena ve Schwannových buňkách., TRPA1 v Schwannovy buňky aktivuje NOX1-zprostředkované intracelulární signální dráhy k vytvoření trvalého oxidačního stresu, a to také udržuje infiltrace makrofágů do místa léze, které vyvolává alodynií aktivací TRPA1 na nociceptory (De Logu et al., 2017).je známo, že růstové faktory

hrají důležitou roli v přežití neuronů, myelinaci a synaptické plasticitě (Park and Poo, 2013). V reakci na poškození sedacího nervu vylučují Schwannovy buňky více růstových faktorů, jako jsou NGF, BDNF a neurotrofin-3 a 4 (Scheib a Höke, 2013)., Mezi těmito faktory jsme zjistili, že uvolňování BDNF indukované TNF-α mimo bazální hladinu ve Schwannových buňkách závisí na P2X4R (Su et al., 2019). P2x4r-knockout myši však nevykazují přecitlivělost na bolest po poranění nervů, což má špatný účinek na uvolňování intracelulárních signalizačních faktorů, včetně BDNF (Tsuda et al., 2003). Na druhé straně, protože BDNF je klíčovým mediátorem neuropatické bolesti, vykazují myši BDNF-knockout sníženou přecitlivělost na bolest po nervové lézi ve srovnání s myší divokého typu (Yajima et al., 2005)., Nadměrná exprese P2X4R ve Schwannových buňkách však nevedla ke zvýšené přecitlivělosti na bolest. Kromě toho, intraplantar injekce BDNF vyvolané mechanickou alodynií pouze u dosud neléčených myší a ne u myší s crush poranění sedacího nervu (Su et al., 2019).

ATP je důležitý intracelulární posel molekula, která interaguje s purinoceptors, hraje klíčovou roli v tvorbě a nařízení neuropatické bolesti (Burnstock, 2006). Několik podtypů receptorů P2X je vysoce exprimováno ve Schwannových buňkách (Su et al., 2019)., ATP se uvolňuje z Schwannovy buňky za fyziologických podmínek, a po poranění nervu, zvýšení hladiny ATP hrají důležitou roli jak v periferní a centrální senzibilizace (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). Uvolněný ATP aktivuje neurony a Schwannovy buňky k uvolnění určitých mediátorů, včetně prozánětlivých cytokinů a chemokinů (Inoue, 2006)., Zejména, když širokospektrální P2 receptorů pyridoxal fosfát-6-azophenyl-2′,4′-disulfonová kyselina (PPADS) byl podáván po poranění nervu, je to výrazně snížené hladiny IL-1 a IL-6, snížená taktilní alodynií a tepelné hyperalgesia, a nadále vyvíjet efekt za 2-3 týdny po podání (Martucci et al., 2008).,

Vztah Demyelinizace a Remyelination S Neuropatickou Bolestí

To je dobře prokázáno, že demyelinizace přispívá k rozvoji neuropatické bolesti narušením přesné molekulární a strukturální funkce nervových vláken. Například, u žen konkrétně, algesic MBP fragmenty propuštěn z neporušené myelinové pochvy po poranění nervu pomocí MT1-MMP proteolýzy kontrolu mechanickou alodynií (Hong et al., 2017). Změna signalizace ErbB v myelinačních Schwannových buňkách vede k demyelinizaci a vyvolává mechanickou přecitlivělost (Tao et al., 2013).,

přímý vztah mezi remyelinací a úlevou od bolesti však nebyl zkoumán. Několik studií prokázalo nepřímou souvislost mezi nimi. Například Gabapentin zmírňuje mechanickou a tepelnou alodynii a zlepšuje remyelinaci nervů po chronickém zúžení sedacího nervu (Camara et al., 2015). Kontaktní lysolecithin vyvolané demyelinizace periferních aferentních výsledky v neuropatické bolesti chování, které jsou reverzibilní po kanabinoidů po nervových remyelination téměř 3 týdny po ošetření (Wallace et al., 2003)., Naše práce ukazuje, že P2X4-LV je skupina týkající se zlepšení remyelination a má potenciál snížit mechanickou alodynií vyvolané sedacího nervu zranění (Su et al., 2019). Přesný vztah remyelinace s neuropatickou bolestí tedy bude vyžadovat další studium.

závěry

periferní neuropatická bolest je porucha způsobená nervovým traumatem nebo onemocněním. V tomto přezkumu článku, budeme hlavně diskutovat úlohu Schwannovy buňky v rozvoji a zmírnění neuropatické bolesti přímo vyvolané nervových poranění., Ve skutečnosti může diabetes vyvolat několik typů neuropatií, což má za následek spontánní bolest a případnou ztrátu pocitu bolesti (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Stav Schwannových buněk a jejich komunikace s axony mohou být narušeny, což nakonec vede ke ztrátě vláken a bolesti. Mechanistické pochopení Schwannovy buněčné odpovědi na diabetes je však nejasné. Kromě významu gliových receptorů a mediátorů představuje autofagie Schwannových buněk silný přístup k prevenci nástupu a chronizace neuropatické bolesti (Marinelli et al., 2014)., Především, kalorický omezení podporuje Schwannovy buňky autofagie prostřednictvím AMP-aktivované protein kinázy a usnadňuje remyelination v nervové zranění, která poskytuje nové důkazy pro Schwannovy buňky autofagie jako terapeutický přístup proti neuropatické bolesti (Coccurello et al., 2018). Celkově akumulační důkazy odhalily klíčovou roli Schwannových buněk při regulaci neuropatické bolesti. Zlepšené a rozšířené pochopení základních neurobiologických mechanismů neuropatické bolesti by umožnilo rozvoj úspěšné cílené léčby bolesti.,

Budoucí Vyhlídky

Zvýšené mechanistické studie o reakci Schwannovy buňky k poranění nervu může odhalit základní molekulární mechanismy specifické pro neuropatickou bolest. První relevantní přístupem by bylo rozšířit nedávný vývoj podmíněný klepe na dveře/knockout myší modely pro studium specifické role cílových genů, vyjádřené v Schwannovy buňky po poranění nervu., Za druhé, nonmyelinating Remak Schwannovy buňky jsou charakterizovány nedostatek myelinu, ale také charakteristicky express buněčné povrchové receptory a buněčné adhezní molekuly, které jsou downregulated na myelinating Schwannovy buňky. Rozdíl mezi těmito dvěma typy Schwannových buněk je faktorem, který si v budoucnu zaslouží další studii. Za třetí, neuropatická bolest může být důsledkem různých typů poškození nervů nebo onemocnění, ale má vyšší prevalenci u žen než u mužů. Jak sexuální rozdíly ovlivňují neuropatickou bolest, musí být také objasněno v budoucích studiích., Konečně, cílení léků nebo transplantace Schwannových buněk bude mít velký zájem o hledání terapeutických strategií proti neuropatické bolesti.

Autor Příspěvky

GC a ZW přispěl k pojetí a design review a napsal první návrh rukopisu. ZW, GC, WS a YF napsaly části rukopisu. Všichni autoři přispěli k revizi rukopisu, přečetli a schválili předloženou verzi.,

finanční Prostředky

Tato práce byla podpořena Národní Klíčové Programu Výzkumu a Vývoje Číny (2017YFA0104704), Národní Přírodní Science Foundation Číny (31872773), Základní Výzkumný Program Ministerstva Školství v Provincii Ťiang-su (17KJA180009), Provincie Ťiang-su Přírodní Science Foundation Číny (BK20181460), a Postgraduální Výzkum & Praxe Inovace Program Provincii Ťiang-su (KYCX17-1906).,

Prohlášení o střetu zájmů

autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.