KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Obecné
Propranolol je neselektivní beta-adrenergní receptor blokátor vlastnit žádné jiné autonomní nervový systém činnost. Specificky soutěží s agonisty beta-adrenergních receptorů pro dostupná místa receptorů. Pokud je přístup k místům beta-receptorů blokován propranololem, chronotropní, inotropní a vazodilatační reakce na beta-adrenergní stimulaci jsou úměrně sníženy., Při dávkách vyšších, než je požadováno pro beta blokádu, propranolol také působí jako chinidin nebo anestetický membránový účinek, který ovlivňuje srdeční akční potenciál. Význam membránového účinku při léčbě arytmií je nejistý.
mechanismus účinku
mechanismus antihypertenzního účinku propranololu nebyl stanoven., Faktory, které mohou přispět k antihypertenzního účinku patří: (1) snížený srdeční výdej, (2) inhibice uvolnění reninu ledvinami, a (3) snížení sympatické nervové tonikum odtok z vazomotorických center v mozku. I když celkové periferní rezistence může zvýšit zpočátku, to přestaví, nebo nižší než předchozí úroveň chronického užívání propranololu. Účinky propranololu na objem plazmy se zdají být malé a poněkud variabilní.,
V angina pectoris, propranolol obecně snižuje kyslíku požadavek srdce na jakékoli úrovni úsilí tím, že blokuje katecholaminů-indukované zvýšení srdeční frekvence, systolický krevní tlak, a rychlost a rozsah myokardiální kontrakce. Propranolol může zvýšit požadavky na kyslík zvýšením délky vláken levé komory, koncového diastolického tlaku a systolického ejekčního období. Čistý fyziologický účinek beta-adrenergní blokády je obvykle výhodný a projevuje se během cvičení zpožděným nástupem bolesti a zvýšenou pracovní kapacitou.,
Propranolol uplatňuje svůj antiarytmické účinky v koncentracích spojeny s beta-adrenergní blokády, a to se zdá být jeho hlavní antiarytmické mechanismus účinku. V dávkách vyšších, než je požadováno pro beta blokádu, propranolol také působí jako chinidin nebo anestetický membránový účinek, který ovlivňuje srdeční akční potenciál. Význam membránového účinku při léčbě arytmií je nejistý.
mechanismus antimigrainového účinku propranololu nebyl stanoven., Beta-adrenergní receptory byly prokázány v piálních cévách mozku.
konkrétní mechanismus, propranolol je antitremor účinků nebyla stanovena, ale beta-2 (nekardiální) receptory mohou být zapojeny. Centrální efekt je také možný. Klinické studie prokázaly, že propranolol (Inderal) je přínosem v přehnané fyziologické a základní (familiární) tremor.
Farmakokinetika A Metabolismus léků
Absorpce
Propranolol je vysoce lipofilní a téměř úplně absorbuje po perorálním podání., Prochází však vysokým metabolizmem v játrech a v průměru dosahuje systémového oběhu pouze asi 25% propranololu. Maximální plazmatické koncentrace se vyskytují asi 1 až 4 hodiny po perorální dávce.
Podávání potravin bohatých na bílkoviny zvyšuje biologickou dostupnost propranololu o 50% bez změny maximální koncentrace, vazbě na plazmatické proteiny, half-life, nebo množství léku v nezměněné formě v moči.
distribuce
přibližně 90% cirkulujícího propranololu je vázáno na plazmatické proteiny (glykoprotein kyseliny albuminové a alfai)., Vazba je enantiomer-selektivní. S ( – ) – enantiomer je přednostně vázán na alfa1 glykoprotein a R (+)-enantiomer přednostně vázán na albumin. Distribuční objem propranololu je přibližně 4 litry / kg.
Propranol protíná hematoencefalickou bariéru a placentu a je distribuován do mateřského mléka.
metabolismus a eliminace
Propranol je extenzivně metabolizován, přičemž většina metabolitů se objevuje v moči., Propranolol je metabolizován třemi primárními cestami: aromatická hydroxylace (hlavně 4-hydroxylace), N-dealkylace následovaná další oxidací postranního řetězce a přímou glukuronidací. Odhaduje se, že procentní podíl těchto cest na celkový metabolismus je 42%, 41% a 17%, ale se značnou variabilitou mezi jednotlivci. Čtyři hlavní metabolity jsou propranolol glukuronid, naftyloxylaktická kyselina a kyselina glukuronová a sulfátové konjugáty 4-hydroxy propranololu.,studie In vitro ukázaly, že aromatická hydroxylace propranololu je katalyzována hlavně polymorfním CYP2D6. Oxidace postranního řetězce je zprostředkována hlavně CYP1A2 a do jisté míry CYP2D6. 4-hydroxy propranolol je slabý inhibitor CYP2D6.
Propranolol je také substrátem CYP2C19 a substrát pro střevní efluxní transportér, p-glykoprotein (p-gp). Studie však naznačují, že p-gp není limitující pro střevní absorpci propranololu v obvyklém terapeutickém dávkovém rozmezí.,
U zdravých subjektů nebyl pozorován žádný rozdíl mezi CYP2D6 rozsáhlým metabolismem (EMs) a špatných metabolizátorů (PMs) s ohledem na perorální clearance nebo poločasu eliminace. Částečná clearance 4-hydroxy propranololu byla významně vyšší a u kyseliny naftyloxyaktické byla v EMs výrazně nižší než u PMs.
plazmatický poločas propranololu je od 3 do 6 hodin.
enantiomery
Propranol je racemická směs dvou enantiomerů, R(+) a s(-). S ( – ) – enantiomer je přibližně 100krát účinnější než R (+)-enantiomer při blokování beta adrenergních receptorů., U zdravých jedinců užívajících perorální dávky racemická propranolol, S(-)-enantiomer koncentrace převyšovaly ty R(+)-enantiomeru u 40-90% v důsledku stereoselektivní metabolismus jater. Clearance farmakologicky aktivního s ( – ) – propranololu je po intravenózních a perorálních dávkách nižší než R(+)-propranolol.
Zvláštní Populace
Geriatrické
Clearance propranolol se snižuje se stárnutím vzhledem k poklesu oxidace kapacita (prsten oxidaci a side-chain oxidace). Konjugační kapacita zůstává nezměněna., Ve studii u 32 pacientů ve věku 30 let do 84 let byla podána jednorázová dávka 20 mg propranololu, inverzní korelace byla nalezena mezi věkem a částečné metabolické prověrky na 4-hydroxypropranolol (40HP-kroužek oxidace) a naphthoxylactic kyseliny (NLA-oxidace postranního řetězce). Nebyla zjištěna žádná korelace mezi věkem a částečnou metabolickou clearance na propranolol glukuronid (pplg-konjugace).,
Pohlaví
Ve studii u 9 zdravých žen a 12 zdravých mužů, ani podávání testosteronu, ani normální průběh menstruačního cyklu vliv na plazmatické vazby propranolol enantiomery. Naproti tomu došlo k významnému, i když neantioselektivnímu snížení vazby propranololu po léčbě ethinylestradiolem., Tyto závěry jsou v rozporu s další studie, ve které podávání testosteronu cypionate potvrdil stimulační úlohu tohoto hormonu na propranolol metabolismus a dospěl k závěru, že clearance propranolol u mužů je závislá na cirkulující koncentrace testosteronu. U žen žádná z metabolických vůlí propranololu nevykazovala žádné významné spojení s estradiolem nebo testosteronem.,
Závodní
studie provedená ve 12 Kavkazské a 13 Afro-Americký muž jedinců užívajících propranolol, ukázal, že v rovnovážném stavu, clearance R(+)- a S(-)-propranolol byl o 76% a 53% vyšší u afroameričanů než u Bělochů, resp.
Čínské předmětů měl větší podíl (18% až 45% vyšší) nevázaného propranolol v plazmě ve srovnání s Bělochy, které bylo spojeno s nižší plazmatické koncentrace alfa1-kyselý glykoprotein.,
Renální Insuficience
Ve studii u 5 pacientů s chronickým selháním ledvin, 6 pacienti na pravidelné dialýze, a 5 zdravých jedinců, kteří dostávali jednorázové perorální dávce 40 mg propranololu, maximální plazmatické koncentrace (Cmax) propranololu v chronické selhání ledvin skupiny byly 2 až 3-krát vyšší (161±41 ng/mL), než ty pozorované v dialyzovaných pacientů (47±9 ng/mL) a u zdravých subjektů (26±1 ng/mL). Plazmatická clearance propranololu byla také snížena u pacientů s chronickým selháním ledvin.,
studie hlásily opožděnou míru absorpce a snížený poločas propranololu u pacientů s renálním selháním s různou závažností. I přes to kratší plazmatický poločas, propranolol maximální plazmatické hladiny jsou 3-4 krát vyšší a celkové plazmatické hladiny metabolitů byly až 3 krát vyšší u těchto pacientů než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Chronické selhání ledvin je spojeno s poklesem metabolismu léku prostřednictvím downregulace jaterního cytochromu P450, aktivita, což má za následek nižší „first-pass“ clearance.,
Propranol není významně dialyzovatelný.
jaterní nedostatečnost
Propranol je extenzivně metabolizován játry. Ve studii provedené u 7 pacientů s cirhózou a 9 zdravých jedinců, kteří dostávali 80 mg ústní propranololu každých 8 hodin po 7 dávkách, v rovnovážném stavu bez závazků propranolol koncentrace u pacientů s cirhózou byla zvýšena 3-krát ve srovnání s kontrolami. Při cirhóze se poločas zvýšil na 11 hodin ve srovnání se 4 hodinami (viz opatření).,
lékové Interakce
Interakce se Substráty, Inhibitory nebo Induktory Cytochromu P-450 Enzymy, Protože propranolol metabolismus zahrnuje více cest v cytochromu P-450 systému (2D6, 1A2, 2C19), současné podávání s léky, které jsou metabolizovány, nebo účinek činnosti (indukce nebo inhibice) jedné nebo více z těchto cest, může vést ke klinicky významné lékové interakce (viz lékové INTERAKCE v rámci OPATŘENÍ).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., S omeprazolem nebyla pozorována žádná interakce.
induktory metabolismu jaterních léčiv
hladiny propranololu v krvi mohou být sníženy současným podáváním induktorů, jako je rifampin, ethanol, fenytoin a fenobarbital. Kouření cigaret také vyvolává jaterní metabolismus a bylo prokázáno, že zvyšuje až 77% clearance propranololu, což vede ke snížení plazmatických koncentrací.
antiarytmika kardiovaskulárních léčiv
AUC propafenonu se současným podáváním propranololu zvyšuje o více než 200%.,
metabolismus propranolol je snížena při současném podávání chinidinu, což vede k dva-tři krát vyšší koncentrace v krvi a vyšší stupně klinické beta-blokády.
metabolismus lidokainu je inhibován současným podáváním propranololu, což vede k 25% zvýšení koncentrací lidokainu.
Blokátory Kalciových Kanálů
průměrná Cmax a AUC propranolol jsou zvýšené, respektive o 50% a 30% při současném podávání nisoldipin a o 80% a 47%, při současném podávání jiných.,
střední Cmax a AUC nifedipinu se při současném podávání propranololu zvyšují o 64% a 79%.
Propranol neovlivňuje farmakokinetiku verapamilu a norverapamilu. Verapamil neovlivňuje farmakokinetiku propranololu.
Non-Kardiovaskulární Léky
Migréna Léky
Podávání zolmitriptanu nebo rizatriptanu s propranololem za následek zvýšené koncentrace zolmitriptanu (AUC zvýšena o 56% a Cmax o 37%) nebo rizatriptanu (AUC a Cmax zvýšily o 67% a 75%, v tomto pořadí).,
teofylin
současné podávání teofylinu s propranololem snižuje teofylin perorální clearance o 30% až 52%.
benzodiazepiny
Propranolol může inhibovat metabolismus diazepamu, což má za následek zvýšené koncentrace diazepamu a jeho metabolitů. Diazepam nemění farmakokinetiku propranololu.
farmakokinetika oxazepamu, triazolamu, lorazepamu a alprazolamu není současným podáváním propranololu ovlivněna.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Současné podávání s gelem hydroxidu hlinitého (1200 mg) může vést ke snížení koncentrací propranololu.
současné podávání metoklopramidu s dlouhodobě působícím propranololem nemělo významný vliv na farmakokinetiku propranololu.
hypolipidemik
Současné podávání cholestyramin nebo kolestipol s propranololem za následek až 50% pokles v propranolol koncentrace.
současné podávání propranololu s lovastatinem nebo pravastatinem snížilo o 18% na 23% AUC obou, ale nezměnilo jejich farmakodynamiku., Propranolol neměl vliv na farmakokinetiku fluvastatinu.
Warfarin
bylo prokázáno, že současné podávání propranololu a warfarinu zvyšuje biologickou dostupnost warfarinu a zvyšuje protrombinový čas.
alkohol
současné užívání alkoholu může zvýšit plazmatické hladiny propranololu.
Farmakodynamika A Klinické Účinky
vysoký krevní tlak
V retrospektivní nekontrolované studie 107 pacientů s diastolickým krevním tlakem 110 až 150 mmHg obdržel propranolol v dávce 120 mg t.jsem.d., po dobu nejméně 6 měsíců, kromě diuretik a draslíku, ale bez jiného antihypertenziva. Propranolol přispěl ke kontrole diastolického krevního tlaku, ale velikost účinku propranololu na krevní tlak nelze zjistit.
Angina Pectoris
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 32 pacientů obou pohlaví, ve věku od 32 do 69 let, se stabilní anginou pectoris, propranolol 100 mg t.jsem.d. byl podáván po dobu 4 týdnů a je prokazatelně účinnější než placebo ve snížení frekvence anginy epizody a v prodloužení celkového času cvičení.,
Fibrilace Síní
Ve zprávě zkoumání dlouhodobých (5-22 měsíců) účinnost propranololu, 10 pacientů, ve věku 27 až 80, s fibrilací síní a komorová frekvence >120 tepů za minutu, a to navzdory digitalis, obdržel propranolol až 30 mg t.jsem.d. Sedm pacientů (70%) dosaženo komorová frekvence snížení na <100 tepů za minutu.,
Infarkt Myokardu
Beta Blocker Heart Attack Trial (BHAT) byl Národní Srdce, Plíce a Krev Institute-sponsored multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v USA 31 center (plus jedna v Kanadě) v 3,837 osoby bez historie těžkého městnavého srdečního selhání nebo přítomnost nedávné srdeční selhání; některé poruchy vedení; angina pectoris, protože myokardu, kteří přežili akutní fázi infarktu myokardu. Propranolol byl podáván buď 60 nebo 80 mg t.jsem.d. na základě krevní hladiny dosažené v průběhu počáteční zkušební 40 mg t.jsem.d., Bylo prokázáno , že léčba Inderalem (propranololem), která byla zahájena 5 až 21 dní po infarktu, snižuje celkovou úmrtnost až na 39 měsíců, což je nejdelší doba sledování. To bylo způsobeno především snížením kardiovaskulární mortality. Ochranný účinek Propranolol (inderal) byl konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví nebo místo myokardu. Ve srovnání s placebem byla celková úmrtnost snížena o 39% po 12 měsících a o 26% během průměrného sledovacího období 25 měsíců. Norská multicentrická studie, ve které byl propranolol podáván v dávce 40 mg q. I. d., dal celkové výsledky, které podporují zjištění v BHAT.
i když klinických studiích použity buď t.jsem.d. nebo q.jsem.d. dávkování, klinické, farmakologické a farmakokinetické údaje poskytují přiměřený podklad pro závěr, že b.jsem.d. dávkování propranolol, by měly být adekvátní v léčbě postinfarction pacientů.
Migrény,
V 34-týdenní placebem kontrolované, 4-období, dávkování zkřížené studii s dvojitě slepé randomizované léčby sekvence, 62 pacientů s migrénou obdržel propranolol 20 až 80 mg 3 nebo 4 krát denně., Bolest hlavy jednotka index, složený z počtu dní s bolestí hlavy a související závažnosti bolesti hlavy, byla významně snížena u pacientů užívajících propranolol ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo.
Základní Třes
V 2 týden, dvojitě zaslepených, paralelních, placebem kontrolované studii u 9 pacientů s esenciální nebo familiární tremor, propranolol v dávce titrované podle potřeby od 40-80 mg t.jsem.d. snižuje třes závažnost ve srovnání s placebem.,
Hypertrofická Subaortální Stenóza
V nekontrolované série 13 pacientů s New York Heart Association (NYHA) třídy 2 nebo 3 příznaky a hypertrofickou subaortální stenózy diagnostikována u srdeční katetrizace, orální propranolol 40-80 mg t.jsem.d. byl podán a pacienti byli sledováni po dobu až 17 měsíců. Propranolol byl u většiny pacientů spojen se zlepšenou třídou NYHA.,
Feochromocytom
V nekontrolované série 3 pacientů s noradrenalinu secernujících feochromocytom, kteří byli předem s alfa adrenergní blokátory (prazosin), perioperační použití propranololu v dávce 40-80 mg t.jsem.d. za následek symptomatickou kontrolu krevního tlaku.