Klinické Pokroky v Hematologii & Onkologii
Svazek 14, číslo 11, listopad 2016
Kontrapunkty:
Přibližně 20% až 30% dospělých s diagnózou akutní lymfoblastickou leukémií jsou pozitivní na chromozom Philadelphia, která je spojena se špatnou prognózou. Vyžadují tito pacienti intenzivní léčbu?, V tomto měsíci Kontraprodukty, Drs Nicholas Short a Elias Jabbour, aby případ pro intenzivní léčbu, zatímco Dr. Sabina Chiaretti dělá případ pro neintenzivní léčbu.
Nicholas J. Krátký, MD, a Elias Jabbour, MD,
Nicholas J. Krátký, MD, je hematologie/onkologie kolegy v Divizi Rakoviny Medicíny na University of Texas MD Anderson Cancer Center v Houstonu, Texas. Elias Jabbour, MD, je docentem na Katedře leukémie na University of Texas MD Anderson Cancer Center v Houstonu v Texasu.,
výsledky u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia (Ph+ ALL) byly skličující. Míra odpovědi na samotnou chemoterapii se pohybovala od 50% do 70% a dlouhodobé celkové přežití (OS) bylo méně než 20%.1 v době léčby pouze chemoterapií byl jediným způsobem, jak zlepšit výsledek pacientů s Ph+ ALL, alogenní transplantace kmenových buněk (ASCT). Mnoho pacientů není kandidáty na tento postup, nicméně, kvůli nedostatku dárce, pokročilý věk, nebo komorbidity.,
úloha inhibitorů tyrosinkinázy
prognóza pacientů s Ph + se změnila zavedením inhibitorů tyrosinkinázy (TKIs) v roce 2000. V jedné studii, Thomas a jeho kolegové z našeho ústavu ukázaly, že přidání imatinib (Gleevec, Novartis) k chemoterapii s hyperfractionated cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin a dexamethason (hyper-CVAD) více než zdvojnásobil na 5-leté přežití méně než 20% na 43%.,2,3 od té doby bylo publikováno několik studií, ve kterých intenzivní chemoterapie imatinib plus produkovala dlouhodobou míru přežití v rozmezí 30% až 50%.Například ve Velké prospektivní sérii Rady pro lékařský výzkum Spojeného království Adult ALL Working Party bylo přidání imatinibu k chemoterapii jasně zlepšeno.5
francouzské studie, ve srovnání s nižší intenzitou chemoterapie přístup vs hyper-CVAD jako indukční a konsolidační léčbě dospělých s Ph+ ALL.,6 Tato studie zjistila, že tyto přístupy měly ekvivalentní účinnost, ale v méně intenzivním rameni došlo k méně indukčním úmrtím. To podporovalo použití neintenzivní chemoterapie v kombinaci s TKI. Námitka však je, že imatinib byl podáván 2 týdny na a 2 týdny off v této studii, což není nejlepší způsob, jak kombinovat chemoterapii s TKI. Bylo prokázáno, že kontinuální spíše než přerušované podávání TKI je účinnějším způsobem, jak dodat TKI v Ph+ ALL.,7
my v MD Anderson jsme se přestěhovali z imatinibu na silnější TKI dasatinib druhé generace (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) v kombinaci s hyper-CVAD.8 tato kombinace vedla k úplné molekulární odpovědi (CMR) u 65% pacientů a 5leté rychlosti OS 46%. Francouzská studie Rousselota a jeho kolegů zaujala odlišný přístup u pacientů, kteří nebyli způsobilí k chemoterapii.9 celkem 71 pacientů dostávalo dasatinib plus kortikosteroid, po němž následovala konsolidační léčba., Míra úplné remise (CR) byla 94%, míra přežití bez událostí 5 let (EFS) byla 27% a míra OS 5 let byla 35%. Výskyt mutace T315I byl běžný u pacientů v době relapsu, což postihlo 63% těchto pacientů.
V Itálii, Chiaretti a kolegové studovali dasatinib jako součást nonintensive režim u fit pacientů s průměrným věkem 42 let.10 pacientů dostávalo dasatinib a kortikosteroid po dobu 3 měsíců a ti, kteří dosáhli CMR, pokračovali v podávání samotného dasatinibu. Pacienti, kteří nedosáhli CMR, dostávali intenzivnější chemoterapii a/nebo ASCT., Studie ukázala, že s neintenzivním přístupem byla míra CMR 19%, s 3letou mírou OS pro celou kohortu 58%. Pacienti, kteří dosáhli CMR, měli lepší výsledky než pacienti s menšími výsledky (míra přežití bez onemocnění 75% oproti 44%). Vícerozměrná analýza navíc dospěla k závěru, že CMR nezávisle předpověděl výsledek.
Tyto výsledky naznačují, že bychom měli usilovat o strategie léčby Ph+ ALL, které zlepšují CMR rychlost a zabránit BCR-ABL1 T315I mutace z rozvíjejících se., Klíčem ke zlepšení rychlosti CMR jsou intenzivnější chemoterapeutické režimy, které obsahují účinnější TKIs. Klíčem k zabránění získání této mutace je použití silného inhibitoru BCR-ABL1 pozdější generace ponatinibu (Iclusig, Ariad).
Ponatinib je lepší než dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis), a imatinib v inhibici BCR-ABL1 genu produktu, takže jsme se v kombinaci ponatinib s hyper-CVAD pro naše další studium.11 na začátku studie jsme použili 45 mg ponatinibu denně., Nicméně, po 2 cévních příhod došlo u prvních 30 pacientů, jsme platném znění studie a snižuje ponatinib dávce až 45 mg za den pro prvních 2 týdnů, následuje 30 mg za den až do dosažení CMR, a pak následuje 15 mg denně na dobu neurčitou. Jednali jsme s téměř 60 pacientů (medián věku 54 let) u tohoto režimu, a produkoval CMR výši 79% a 3-leté přežití 80%, výsledky, které jsou lepší než jiné předchozí zprávy v Ph+ ALL., Navíc, když jsme provedli analýzu po 4 měsících po ASCT, nepozorovali jsme rozdíl ve prospěch transplantace. To naznačuje, že ASCT nemusí být nutné u pacientů léčených intenzivní chemoterapií plus ponatinib. Zejména, také jsme viděli, žádná další cévní příhody poté, co jsme upravili náš režim snížit dávku ponatinib.
s Pomocí dat z našeho instituce na hyper-CVAD plus dasatinib nebo ponatinib, provedli jsme propensity score analýzy těchto dvou fázi 2 klinických studií s cílem porovnat relativní účinnost každého z těchto režimů.,12 ve shodné populaci byl režim obsahující ponatinib spojen s významným zlepšením 3leté míry přežití ve srovnání s režimem obsahujícím dasatinib (83% oproti 61%). Toto zlepšení bylo pravděpodobně způsobeno hlubšími molekulárními reakcemi dosaženými s ponatinibem.
Hodnota Intenzivní Chemoterapie
Jsme v MD Anderson mít přístup intenzivní chemoterapie plus ponatinib, vzhledem k tomu, že Chiaretti a jiní používají nonintensive chemoterapie plus TKI., Míra CR s oběma přístupy je podobná, téměř 100%, ale míra CMR je přibližně 80% s naším režimem, ve srovnání s pouze 20% s neintenzivním režimem. Zejména CMR je důležitým terapeutickým výsledkem a naše skupina nedávno informovala o svém prognostickém dopadu na Ph+ ALL.13 v této analýze pacientů s Ph + všichni, kteří nepodstoupili ASCT v první remisi, bylo dosažení CMR o 3 měsíce jediným faktorem spojeným s OS. 4letá míra OS u pacientů, kteří dosáhli CMR, byla 66% a dopad CMR byl nezávislý na přijatém TKI.,
na základě těchto zjištění se domníváme, že ASCT není vyžadována v první remisi u pacientů, kteří dosáhnou CMR a kteří pokračují v léčbě neurčitou TKI. Pomocí tohoto přístupu přizpůsobeného riziku jsme schopni provádět mnohem méně těchto postupů, a tak ušetřit mnoha pacientům související morbiditu a mortalitu ASCT. Silné spojení hlubších molekulárních reakcí s výsledky v Ph + vše zdůrazňuje důležitost výběru režimu s nejlepší šancí na vyvolání časného CMR., Použití intenzivní chemoterapie v kombinaci s TKI novější generace má za následek vyšší míru CMR než méně intenzivní režimy, a proto tento přístup používáme pro všechny pacienty s Ph+ všechny, kteří jsou způsobilí k intenzivní léčbě.
nové přístupy
samozřejmě doufáme, že jednoho dne eliminujeme potřebu intenzivní chemoterapie bez ohrožení účinnosti. Jedním z agentů, které se v tomto ohledu mohou ukázat jako účinné, je blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab je bispecifický T-buněčný engager, který se zaměřuje na CD19 na leukemické výbuchy., Byl schválen pro použití v relapsu nebo refrakterním pH-negativním všem. Lék byl také testován v nastavení relapsu nebo refrakterního Ph + ALL. Ve studii 45 pacientů byla míra odpovědi 36%, přičemž 88% respondentů dosáhlo minimální zbytkové negativity onemocnění.14 dalším krokem ve výzkumu by mělo být prozkoumat tento agent v kombinaci s ponatinib jako první linie léčby Ph+ ALL.
Na závěr si myslíme, že kombinace intenzivní chemoterapie a TKI je nezbytná pro vhodné pacienty s Ph+ ALL., TKI by měl být podáván brzy, současně s chemoterapií a na dobu neurčitou, spíše než začít pozdě nebo nakonec zastavit léčbu TKI. Na základě údajů, které jsou dnes k dispozici, ponatinib je velmi účinný prostředek pro Ph+ ALL, který je schopen dosáhnout ČR ve výši 100% a CMR výši 79%, když v kombinaci s intenzivní chemoterapií. Cítíme, že ASCT by měla být vyhrazena pro pacienty v první remisi, kteří nedosáhli CMR po 3 měsících nebo později., Použití intenzivní chemoterapie plus TKI umožňuje dosažení nejvyšší možné rychlosti CMR, a proto minimalizuje potřebu ASCT. V budoucnu nakonec doufáme, že se zbavíme potřeby intenzivní chemoterapie pomocí kombinace TKI plus nového činidla, jako je blinatumomab nebo jiná nová monoklonální protilátka (např.
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al; německé multicentrické studie dospělé akutní lymfoblastické leukémie studijní skupiny., Vedoucí prognostický význam BCR-ABL translokace u dospělých akutní B-linie lymfoblastickou leukemií: prospektivní studie německé Multicentrické Studii Skupiny a potvrdil, polymerázová řetězová reakce analýza. Krev. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Závěrečná zpráva studie fáze II Imatinib mesylátu s hyper-CVAD pro front-line léčbu dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia. Hematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al; Japonsko dospělé leukémie studijní skupina., Vysoká úplná míra remise a slibný výsledek kombinací imatinibu a chemoterapie pro nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémii BCR-ABL: studie fáze II japonskou skupinou pro dospělé leukémie. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. UKALLXII / ECOG2993: přidání imatinibu do standardního léčebného režimu zvyšuje dlouhodobé výsledky u Philadelphia pozitivní akutní lymfoblastické leukémie. Krev. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette s, et al; skupina pro výzkum akutní lymfoblastické leukémie dospělých (GRAALL). Randomizovaná studie chemoterapie se sníženou intenzitou v kombinaci s imatinibem u dospělých s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Ph. Krev. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Střídavé versus souběžné plány imatinibu a chemoterapie jako front-line terapie pro akutní lymfoblastickou leukémii pozitivní na Philadelphii (Ph+ ALL). Krev. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ‚ Brien SM, Cortes JE, et al., Dlouhodobé sledování studie chemoterapie fáze 2 plus dasatinib pro počáteční léčbu pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia. Rakovina. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; evropská pracovní skupina pro dospělé všechny (EWALL) skupina. Dasatinib a chemoterapie s nízkou intenzitou u starších pacientů s Philadelphia chromozom-pozitivní vše. Krev. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale a, Elia L, et al., Multicentrická celková terapie gimema LAL 1509 protokol pro pacienty s akutní lymfoblastickou leukémií (all) de novo adult pH. Aktualizované výsledky a rafinovaná genetická prognostická stratifikace . Krev. 2015; 126(23)(suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombinace hyper-CVAD s ponatinibem jako terapie první linie u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia: studie s jedním centrem, fáze 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hyper-CVAD Plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib jako frontline terapie u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia: analýza sklonu. doi: 10.1002 / cncr.30231.
13. Short NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Dopad úplné molekulární odpovědi na přežití u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia. Krev. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et al., Kompletní molekulární a hematologické odpovědi u dospělých pacientů s relabující/refrakterní (R/R) Philadelphia chromozom pozitivní B-prekurzorové akutní lymfoblastické leukémie (ALL), po léčbě s blinatumomab: výsledky z fáze 2 jednoramenné multicentrické studie (ALCANTARA) . Krev. 2015; 126(23)(suppl).
Intenzivní Ošetření Není Nutné, Alespoň v Indukční
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, odborný asistent na Katedře Buněčné Bio-technologie a Hematologie na Sapienza University v Římě, Itálie.,
Ph + ALL je klinická entita charakterizovaná přítomností translokace t (9;22) (q34;q11), která vytváří přepis BCR-ABL1. Tento přepis, který byl uznán Nowell a kolegové zpět v roce 1960, je patognomonické obou chronické myeloidní leukémie a Ph+ ALL. Rozpoznání a kauzalita tohoto přepisu skutečně vedly k tvorbě molekul směřujících k KINÁZE ABL1.
v minulosti byl Ph + ALL považován za podskupinu ALL s nejhorší prognózou. Chemoterapie byla ve většině případů neúčinná, pokud nebyla následována ASCT.,1 prognóza se drasticky změnil od zavedení TKIs, nyní ve své třetí generaci, které vedou k úplné hematologické remise (CHR) v prakticky všech případech a mají lepší OS a přežití bez známek onemocnění (DFS). Výsledkem je, že OS a DFS v Ph + jsou nyní podobné těm ostatních všech podtypů-a lépe u starších osob-a brzy se mohou dokonce stát nadřazenými ve všech věkových kategoriích.
Ve světle toho, co nyní víme, hledáme odpovědi na 3 hlavní otázky: (1) budeme opravdu potřebovat intenzivnější léčbu, alespoň v indukci?, (2) je intenzivnější léčba jediným způsobem, jak dále zvýšit minimální clearance zbytkového onemocnění? a (3) vyžadují všichni pacienti ASCT?
Režimy Založené na Nonintensive Indukční Léčby,
výskyt Ph+ ALL se zvyšuje s věkem, s více než 50% případů je zjištěna po páté dekádě života.2,3 to má důležité klinické důsledky, protože starší pacienti mají obvykle několik komorbidit, a proto nejsou považováni za vhodné pro intenzivní léčbu., Z tohoto důvodu, Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA group) provedla studii (GIMEMA LAL 0201-B) u starších pacientů pomocí indukční strategie založené na imatinib. Pacienti dostávali kortikosteroidy pro profylaxi komplikací centrálního nervového systému (CNS), ale nedostávali systémovou chemoterapii. Všech 29 pacientů (střední věk, 69 let; rozmezí, 61-83 let) zařazených do studie dosáhlo CHR a molekulární remise byla dokumentována u 1 dalšího pacienta., Ačkoli tato studie se nezabývala léčbou po remisi kvůli věku pacientů, představovala první důkaz o účinnosti indukční léčby, která nezahrnovala systémovou chemoterapii.4
GIMEMA LAL 0904 soudu bylo přirozené rozšíření 0201-B proces, který se zapsal mladší pacienti (n=49; medián věku, 45.9 let; rozsah, 16.9-59.7 let). Byla použita stejná indukční strategie, následovaná konsolidačním cyklem s vysokodávkovým cytarabinem plus mitoxantronem (HAM) a, pokud je to možné, alogenní nebo autologní SCT., Podobné výsledky byly získány s mírou CHR 96% po indukci samotným imatinibem a 100% po šunce. 5-leté OS bylo o 48,8% a 5-leté DFS byl 45.8%; tyto představují nejlepší dlouhodobé přežití zatím reported5 s výjimkou těch, hlásil na 2 roky, s třetí generace TKI ponatinib.6
GIMEMA LAL 1205 zaujal podobný přístup, ačkoli použil druhou generaci TKI dasatinib, silnější TKI,která má omezení neúčinnosti vůči mutaci gatekeeper T315I.7 všichni pacienti v této studii (n=55; střední věk, 53.,6 let, žádná horní věková hranice) dosáhla CHR po indukci. Kromě toho hladina BCR-ABL1 klesla pod 10-3 ve 22,7% případů.
nakonec GIMEMA LAL 1509 také použil dasatinib následovaný chemoterapií (rukopis v přípravě). V této studii dosáhlo 58 z 60 (97%) pacientů CHR na konci indukce, DFS bylo 58, 3% a OS bylo 49% po 30 měsících a CMR (tj.
podobné výsledky přinesly i další skupiny., V Programa Español de Plísní cs Hematología (PETHEMA) Ph-08 trial,8, které bylo založeno na méně náročné chemoterapeutické léčby a zvýšení dávky imatinibu, vedl k CHR sazby z 100% mezi 29 zařazených pacientů (průměrný věk 42 let), CMR v 39% případů, a lepší 2-leté EFS ve srovnání s historickými kontrolami (67% vs 37%, respektive).
evropská pracovní skupina pro dospělé všechny (EWALL) studie nedávno používala méně intenzivní chemoterapii plus imatinib u starších pacientů (n=71; střední věk 69 let).,9 míra CHR v této studii byla 96%, celkem 20% pacientů dosáhlo CMR při indukci a 5letá míra OS byla 36%.
nakonec byla skupina nedávno popsána formální srovnání pro výzkum akutní lymfoblastické leukémie dospělých (GRAALL).10 autoři porovnali výsledky získané u 268 pacientů léčených buď s nižší intenzitou chemoterapie plus imatinib, nebo s standardní imatinib/hyper-CVAD režimu, a ukázala, že CHR sazby byly výrazně lepší u pacientů léčených deintensified léčby (98% vs. 91%)., Molekulární odpovědi byly srovnatelné v obou ramenech, a trend směrem k mírné převaze, že nebyl statisticky významný, byl pozorován u 5-leté OS (48.3% vs 43.0%) a EFS (42.2% vs 32.1%).,
dohromady tyto výsledky vedou k 3 důležité závěry: (1) prakticky u všech pacientů lze dosáhnout CHR po indukci; (2) v některých případech, v závislosti na účinnosti TKI používá, hlavní molekulární remise a/nebo CMR může být dosaženo, což ukazuje na roli nonintensive přístupy v navození a udržení molekulární odpovědi; a (3) ve všech studiích je popsáno výše, žádný nebo jen velmi málo úmrtí v indukci byly zaznamenány ve srovnání s historickými kontrolami. (Ve studiích GIMEMA nebo ve studii PETHEMA Ph-08 nedošlo k žádným úmrtím a ve studii GRAALL došlo pouze k 1 smrti.,) To ukazuje, že neintenzivní strategie má tu výhodu, že se vyhne toxicitě, kterou všechny studie hlásily s intenzivnější léčbou.
probíhající a budoucí studie
Ponatinib, experimentální pan-TKI třetí generace, která je aktivní proti mutaci gatekeeper T315I, v současné době poskytuje působivé výsledky. Vědci na MD Anderson Cancer Center nedávno zveřejnila výsledky studie, založené na kombinaci ponatinib a hyper-CVAD režimu.,6 Z 37 zařazených pacientů (jeden z nich byl již v ČR v době zápisu), dosáhli CR—s 26% dosažení CMR na indukci. 2letý EFS a OS ve výši 81% a 80, 4% jsou velmi povzbudivé. Nicméně u pacientů, kteří měli CR, bylo zaznamenáno 6 úmrtí souvisejících s toxicitou.
V souladu s GIMEMA strategie, jsme v současné době dokončuje studii u starších pacientů, nebo ty, kteří jsou nezpůsobilí podstoupit intenzivní léčbu (GIMEMA LAL 1811)., Tato léčba je založena na indukci s ponatinib (45 mg) a kortikosteroidy pro CNS profylaxe, následuje ponatinib až do progrese nebo do závažné nepříznivé události je zaznamenán. Přestože se předběžné údaje zdají být velmi slibné, studie stále zapisuje pacienty v době tisku.
jeden pacient je zde léčen na Sapienza University, 85leté ženě, u které byla v únoru 2016 diagnostikována Ph+ ALL a v den 22 léčby dosáhla CMR., Jsme dočasně přerušen ponatinib léčbu, protože epizody hypertenze, a restartování agent 2 týdny později ve snížené dávce 30 mg. Po 6 měsících od diagnózy je její klinický stav vynikající a má přetrvávající CMR. Tento nález posiluje názor, že nonintensified léčba je přinejmenším stejně účinný jako intenzivnější terapie, aniž dávku limitující toxicity.,
Závěr
Na závěr, i když roli konsolidační léčba s ASCT stále představuje nejlepší léčebná možnost, alespoň prozatím, data tímto oznámil, jasně ukazují, že chemoterapie-zdarma indukční nebo nonintensified režim poskytuje nejlepší celkové výsledky. Konečně, zavedení nových imunoterapeutické látky, jako blinatumomab, je pravděpodobné, že k dalšímu zlepšení výsledků těchto pacientů, a může umožnit zamezení ASCT v poměru případech.
1. Pullarkat V, Slovák ML, Kopecký KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Dopad cytogenetiky na výsledek akutní lymfoblastické leukémie dospělých: výsledky studie Southwest Oncology Group 9400. Krev. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale A, Cazzaniga G, et al. Klinicko-biologické rysy 5202 pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií zapsaných do italských protokolů AIEOP a GIMEMA a stratifikovaných ve věkových kohortách. Hematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al., Imatinib plus steroidy navodí kompletní remise a dlouhodobé přežití u starších Philadelphia chromozom pozitivní u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, bez další chemoterapie: výsledky Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protokol. Krev. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale a, Vignetti M, et al. Sekvenční přístup s imatinibem, chemoterapií a transplantací pro dospělé Ph + akutní lymfoblastická leukémie. Konečné výsledky studie GIMEMA LAL 0904 . Hematologica. hematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombinace hyper-CVAD s ponatinibem jako terapie první linie u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia: studie s jedním centrem, fáze 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale a, Vignetti m, et al; pracovní skupina pro akutní leukémii GIMEMA. Dasatinib jako léčba první linie u dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia. Krev. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a, González m, et al; španělský hematologický léčebný program; španělské skupiny hemopoetických transplantací. Souběžná intenzivní chemoterapie a imatinib před a po transplantaci kmenových buněk v nově diagnostikované akutní lymfoblastické leukémii pozitivní na chromozom Philadelphia. Výsledky soudu s ČSSD. Hematologický. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; evropská pracovní skupina pro dospělé všechny (EWALL) skupina. Dasatinib a chemoterapie s nízkou intenzitou u starších pacientů s Philadelphia chromozom-pozitivní vše. Krev., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette s, et al; skupina pro výzkum akutní lymfoblastické leukémie dospělých (GRAALL). Randomizovaná studie chemoterapie se sníženou intenzitou v kombinaci s imatinibem u dospělých s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Ph. Krev. 2015;125(24):3711-3719.