Úvod
Maligní periferní nervové pochvy nádory (MPNSTs) jsou sarkomy, které pocházejí z periferních nervů nebo z buněk spojené s nervové pochvy, jako Schwannovy buňky, perineurální buňky nebo fibroblasty. Vzhledem k tomu, MPNSTs mohou vzniknout z více typů buněk, celkový vzhled se může značně lišit od jednoho případu k druhému. To může učinit diagnózu a klasifikaci poněkud obtížnou., Obecně platí, že sarkom vznikající z periferního nervu nebo neurofibromu je považován za MPNST. Termín MPNST nahrazuje řadu dříve používaných jmen včetně maligního schwannomu, neurofibrosarkomu a neurogenního sarkomu (Ref. 38).,
sarkom je definována jako MPNST, když alespoň jedno z těchto kritérií je splněno:
- vzniká z periferních nervů
- vzniká z dříve existující benigní nervové pochvy nádor (neurofibrom)
- ukazuje, Schwannovy buňky, diferenciace na histologické vyšetření
Epidemiologie
MPNSTs tvoří přibližně 5-10% všech měkkých tkání zhoubných nádorů. Mohou se objevit buď spontánně, nebo ve spojení s neurofibromatózou-1 (NF1).,
etiologie není známa, ale u pacientů s anamnézou radiační expozice (Refs. 1, 2, 11 a 26). Až 50% Mpnst se vyskytuje u pacientů s NF1 (Refs. 9 a 22), což ukazuje tendenci k tomu, aby tento nádor vznikl z již existujícího neurofibromu. Průřezové studie již dříve prokázaly 1-2% prevalenci MPNST u pacientů s NF1 (Ref. 20) ačkoli nedávná studie ukázala, že tito pacienti mají 10% celoživotní riziko konečného vývoje MPNST (Ref. 13).,
rozvoj plexiform neurofibromas byla spojena se ztrátou exprese genu NF1 v myším modelu, zatímco vývoj MPNST byl ve spojení s dalšími genetickými urážky, jako jsou ty, zahrnující p53 a p16 (Refs. 8, 32 a 34). Zatímco genová aktivita NF1 nezávisle nezpůsobuje Mpnst, může ve skutečnosti predisponovat tyto pacienty k takové události.
MPNSTs se obvykle vyskytují v dospělosti, obvykle ve věku 20 až 50 let. V prvních 2 desetiletích života bylo hlášeno přibližně 10-20% případů (Ref., 10), s občasnými případy zahrnujícími kojence mladší 11 měsíců (Ref. 12).
klinické rysy MPNST
Mpnst obvykle přítomné jako zvětšující se hmatatelná hmota. Bolest je variabilní stížnost. Rychlé rozšíření se vyskytuje častěji v nastavení NF1 a mělo by vyvolat obavy z maligní degenerace neurofibromu., MPNSTs vyplývající z periferních nervů může mít za následek různé klinické vzorce, včetně radikulární bolesti, parestézie a motorické slabosti. Většina Mpnst se vyskytuje ve spojení s velkými periferními nervy, jako je sedací nerv, brachiální plexus a sakrální plexus (viz obrázky 1 a 2).
jsou obvykle hluboce usazené a často zahrnují proximální horní a dolní končetiny i kmen., U dermálních nebo plochých plexiformních neurofibromů, které se běžně vyskytují v případech NF-1, nebylo prokázáno, že by podstoupily maligní transformaci a obvykle nevyžadují pečlivé sledování. Na druhé straně větší nodulární nádory spojené s velkými periferními nervy a hlubokými rozsáhlými plexiformními neurofibromy mají potenciál podstoupit maligní transformaci a měly by být pozorovány pilněji (Ref. 14). Ve vzácných případech může v nastavení NF1 vzniknout více MPNSTs. Většina z těchto nádorů jsou považovány za vysoce kvalitní sarkomy s potenciálem opakovat, stejně jako metastázovat.,
s Odkazem na Sarkom Tým
význam odkazovat pacienta na terciární péče centrum s formální multidisciplinární sarkom služba nemůže být dostatečně zdůrazněno. Multidisciplinární sarkomová služba obvykle přezkoumá informace o pacientech a formuluje léčebný plán v rámci nastavení formální sarkomové konference. Zástupci všech zúčastněných disciplín se obvykle zúčastní a aktivně se účastní. To umožňuje optimální dialog a efektivní koordinaci péče.,
Zobrazovací
magnetická rezonance (MRI) je zobrazovací modalita volby. MPNSTs do jisté míry sdílejí základní zobrazovací charakteristiky se svými benigními protějšky, jako jsou neurofibromy a schwannomy. Patří mezi ně fusiformní tvar a podélná orientace ve směru nervu. Některé rozdíly jsou však pozoruhodné., Velké nádory (> 5 cm), invaze tukových rovin, heterogenita, špatně definované okraje a edém obklopující lézi naznačují MPNSTs (Refs. 16 a 30); viz obrázky 3, 4 a 5.
zobrazovací studie hrudníku jsou důležitou součástí každého počátečního hodnocení sarkomu. MPNSTs s největší pravděpodobností metastázují do plic, následuje kost a nakonec pleura., Z tohoto důvodu je počítačová tomografie hrudníku preferovanou zobrazovací studií na obrazovku pro vzdálené onemocnění. Mělo by být také získáno kostní vyšetření, které pomůže identifikovat metastatické onemocnění kostí.
FDG PET je dynamická zobrazovací modalita, která vyhodnocuje metabolickou aktivitu kvantitativním hodnocením použití intracelulární glukózy (Ref. 18). Bylo prokázáno, že spolehlivě identifikuje oblasti zvýšené metabolické aktivity, jako jsou oblasti pozorované u malignit; viz obrázek 6.
zatímco FDG PET se ukázala jako užitečná při detekci metastatického nebo recidivujícího onemocnění (Ref., 18), jeho hodnota při diferenciaci maligních nádorů nervového pláště od benigních zůstává nejasná (Refs. 15, 19 a 29). Nedávno bylo navrženo, že technologie 18FDG PET má prognostický význam. V přehledu 16 pacientů NF1 s MPNSTs bylo zjištěno, že hodnoty SUV (standardizované hodnoty příjmu) předpovídají dlouhodobé přežití s přesností 94%. Kaplan-Meierova analýza přežití ukázala průměrné doby přežití 13 měsíců u pacientů s SUV hodnoty nad 3, na rozdíl od střední doba přežití 52 měsíců u pacientů s SUV hodnoty pod 3 (Ref. 4)., Jak rostou zkušenosti s technologií FDG PET (Ref 18), očekává se objasnění její diagnostické a prognostické implikace.
Mpnst Staging
Staging popisuje nejdůležitější vlastnosti nádoru a následně umožňuje odpovídající plánování a vhodnou léčbu. Kromě toho staging nabízí prognostické informace a umožňuje srovnání v kontextu klinické studie. Obecně jsou stagingové systémy navrženy tak, aby popisovaly buď existující metastázy, nebo pravděpodobnost vzniku metastáz., Pokud jde o sarkomy měkkých tkání, staging závisí na histologickém stupni, velikosti nádoru, hloubce nádoru a přítomnosti nebo nepřítomnosti metastáz. Při absenci detekovatelných metastáz jsou histologický stupeň, velikost nádoru a hloubka nádoru nejsilnějšími prediktory případných metastáz. Fáze je založena na zobrazovacích studiích, které demonstrují lokální a vzdálený rozsah onemocnění, a na histologickém stupni, který popisuje histologické vlastnosti jednotlivých nádorových buněk.
bylo popsáno několik stagingových systémů., Nejčastěji používaným systémem stagingu je americký Smíšený výbor pro Staging rakoviny pro sarkomy měkkých tkání (viz tabulka 1). Fáze i v podstatě popisuje jakýkoli sarkom malých měkkých tkání nízkého stupně bez důkazů o metastázách. Fáze II popisuje malé high-grade nádory a velké, ale povrchní high-grade nádory bez důkazů metastáz. Fáze III popisuje vysoce kvalitní velké nádory, které jsou hluboké. Stupeň IV zahrnuje všechny nádory s důkazy o metastázách. Jedním z omezení tohoto stagingového systému je to, že neodráží anatomické umístění nádoru., To bylo prokázáno jako relevantní, zejména v Nastavení místního opakování (Ref. 33).,th>
*Depth is termed superficial (above the deep fascia) or deep (deep to the deep fascia)., Retroperitoneální nádory jsou považovány za hluboké.
biopsie je nedílnou součástí stagingového systému. Nabízí jak diagnostiku histologické tkáně, tak schopnost určit stupeň léze. Tyto informace zase umožňují odpovídající plánování a adjuvantní léčbu, jako je záření nebo chemoterapie. Kromě toho jsou tyto informace začleněny do procesu stagingu nádoru, který poskytuje prognostické informace o generalizaci onemocnění a léčby.,
aspirace jemných jehel nebo FNAs je bioptická metoda používaná k získání jednotlivých buněk pro cytologické vyšetření. To může být provedeno s velmi malou jehlou, která je snadněji tolerována pacientem a je často užitečná pro stanovení přítomnosti maligních buněk. Není však dostatečně velký, aby prokázal architektonický vzor v nádoru, a proto se často nepoužívá k počáteční diagnóze. V případech, stanovených diagnóz, jako po chirurgické resekci nádoru, FNA může být často úspěšně používá, aby se vzorek tkáně, u nichž je podezření na recidivující onemocnění.,
druhým typem biopsie je jádrová jehla nebo biopsie jehly Tru-cut, která používá větší dutý jehlový rozchod k získání podstatnějšího vzorku tkáně. Tento typ vzorku nabízí kontrolu jak jednotlivých buněk, tak architektonického uspořádání těchto buněk v dané části nádorové hmoty. Tyto informace jsou často důležité při stanovení histopatologické diagnózy., V mnoha onkologických centrech terciární péče se biopsie jádrových jehel často provádějí buď pomocí CT nebo ultrazvukového vedení obrazu; viz Obrázek 7. Jedná se o ambulantní postup a umožňuje adekvátní odběr vzorků tkáně při minimalizaci krvácení a minimalizaci kontaminace nebo setí prostorové tkáně nádorovými buňkami. Kromě toho se často vyhýbá potřebě celkové anestezie. V některých případech je nutná formální otevřená biopsie., To může být buď incizní biopsie, kde malý kousek tkáně se odstraní z větší nádorové masy, nebo excizionální biopsie, v takovém případě je celý nádor odstraněn. Obecně se doporučuje incizní biopsie, pokud je podezření na sarkom.
Kdo By měl Provést Biopsii
Chyby, komplikace a změny ve výsledku bylo prokázáno, že výrazně zvýšit, když se biopsie se provádí v mysli instituce, jako protiklad k léčbě sarkomu center (Ref. 27)., To opět podtrhuje důležitost postoupení do terciárního centra péče s multidisciplinárním sarkomovým týmem.
biopsie jehly
biopsie jehly je obvykle ambulantní procedura, což znamená, že pacient nemusí zůstat v nemocnici přes noc. Obvykle se provádí intervenčním radiologem a obvykle se řídí buď ultrazvukem nebo CT skenováním, aby se zajistilo správné umístění jehly. Obvykle je k dispozici lokální anestetikum nebo mírná sedace, aby se minimalizovalo nepohodlí pacienta., Jakmile je vzorek získán, patologové mohou vzorek zkontrolovat pod mikroskopem. Kompletní přehled biopsie může trvat několik dní nebo dokonce několik týdnů, v závislosti na technickém omezení, jako je použití speciálních skvrn.
Histologie
celkový vzhled MPNSTs je jedním z husté buněčné chomáčích, které se střídají s myxoidní regionů., Toto vířící uspořádání smíšených hustých a myxoidních oblastí bylo popsáno jako mramorovaný vzor (viz Obrázek 8). Buňky mohou být ve tvaru vřetena s velmi nepravidelnými obrysy. Případně mohou být buňky zaoblené nebo fusiformní (viz obrázek 9). Jaderná palisáda byla také prokázána, ale v méně než 10% případů a dokonce i tehdy pouze soustředěně. Malignita je navržena rysy, jako je invaze okolních tkání, invaze cévních struktur, jaderný pleomorfismus, nekróza a mitotická aktivita.,
histologické vlastnosti MPNST
přibližně 80-85% Mpnst jsou nádory vřetenových buněk s fascikulujícími vzory, které obsahují histologické rysy podobné nádorům fibrosarkomu. Jsou často vysoce kvalitní, demonstrují 4 nebo více mitotických čísel na vysoce výkonné pole. Zbývajících 15% MPNSTs se skládá z nádorů, které vykazují variabilní diferenciaci, což jim umožňuje sub-klasifikovat jako odlišné entity. MPNST s rabdomyoblastickou diferenciací se vyznačuje diferenciací nervových i kosterních svalů., V této kategorii je maligní tritonový nádor, který se konkrétně týká MPNST vyskytujícího se ve spojení s rabdomyosarkomem. Mezi další příklady Mpnst s diferenciací patří glandulární maligní schwannom, epitelioidní maligní schwannom a povrchní epitelioidní MPNST (Ref. 38).
S-100 byl identifikován u přibližně 50-90% Mpnst, nicméně vzor barvení byl zaznamenán jako ohniskový a omezený na několik buněk. Leu-7 a myelinový základní protein jsou zaznamenány v 50% a 40% případů., Obecně se používá kombinace antigenů, která pomáhá vyloučit další léze vřetenových buněk a potvrdit diagnózu MPNST.
chirurgická léčba MPNST
základem léčby je chirurgická resekce. Cílem operace je dosáhnout úplné chirurgické excize nádoru s negativními (širokými) okraji. To nabízí nejlepší výsledek s ohledem na lokální recidivu i vzdálené metastázy.,
Radiační Terapie
Radiační terapie se stala nedílnou součástí místní kontrolu nemocí ve většině měkkých tkání, sarkomů a podobně mohou být použity v předoperační, intraoperační a pooperační nastavení pro MPNST. Spolu s širokou chirurgická excize, radioterapie nabízí místní a celkové přežití sazby, které jsou podobné těm po amputaci, a v kombinaci modality léčby často umožňuje pacientům možnost, aby se podrobil úspěšné limb-salvage surgery., Léčba sarkomů měkkých tkání adjuvantní radiační terapií přinesla statisticky významné snížení rychlosti lokální recidivy onemocnění. Nemělo však významné snížení míry vzdálených metastáz ani celkového přežití (Ref 35 a 40).
předoperační radiační terapie externím paprskem se podává před chirurgickou resekcí. Tento přístup nabízí řadu potenciálních výhod, včetně přesného plánování záření a lokalizace nádoru, menších objemů léčby a menších požadavků na dávku., Předoperační léčba také nabízí teoretické výhody „efektu zvyšování kyslíku“, který tvrdí, že radiační léčba je účinnější při nastavení dobře okysličené tkáně. A konečně, radiační terapie může mít za následek značnou nekrózu nádoru, takže únik nádoru je méně pravděpodobný a v některých případech usnadňuje úspěšnou záchranu končetin. Tyto výhody přicházejí za cenu opožděného hojení ran, chirurgického zpoždění po radiační léčbě a méně tkáně, ze které lze získat diagnózu., V takových případech je pooperační dávka ozařování podávána pro pozitivní okraje.
pooperační radiační terapie se podává po chirurgické resekci. Pooperační radiační terapie nabízí pacient okamžité chirurgické odstranění, méně komplikací při hojení ran, a větší exempláře, z nichž se tvoří tkáně diagnóza. Jeho nevýhody jsou však větší objemy léčby, vyšší požadavky na dávku a riziko očkování chirurgické jizvy a lůžka životaschopným nádorem.,
Když se předpokládá, že úzké nebo mikroskopicky pozitivní marže se vyskytují v době resekce, peroperační radiační terapie mohou být podávány na operačním sále bezprostředně po chirurgické resekci. Podobně záření podáván prostřednictvím hadičky (plastové trubky), které jsou implantovány v chirurgické postele v době resekce a naloženo s radioaktivním materiálem v perioperační období je další možností, které mohou být považovány za pomoc s těsné nebo pozitivní okraje. Tento typ záření se označuje jako brachyterapie., Obě metody nabízejí ohniskovou koncentrovanou léčbu, omezené kolaterální poškození okolní tkáně, menší celkové dávky a minimální až žádné zpoždění léčby po resekci. Tyto metody léčby se však používají bez znalosti konečných výsledků patologie. Mohou také vést k problémům s hojením ran.
chemoterapie
chemoterapie je určena pro systémové onemocnění, které je buď příliš malé na detekci nebo příliš difúzní, což činí lokální léčebné techniky neúčinnými. Použití chemoterapie se používá pouze u vysoce kvalitních onemocnění, u kterých je pravděpodobné metastatické onemocnění., Výhody chemoterapie musí být zváženy proti jeho vedlejším účinkům, z nichž některé jsou nevratné. Z tohoto důvodu je rozhodnutí o léčbě chemoterapií poněkud přizpůsobeno jednotlivému pacientovi a jeho individuální nemoci.
chemoterapie může být podávána v předoperačním a pooperačním prostředí. Výhody předoperační chemoterapie zahrnují okamžitou léčbu mikrometastatického onemocnění a potenciál smrštění nádorů u některých typů nádorů citlivých na chemoterapii., Bylo také prokázáno, že radiosenzitizovat některé nádory, takže kombinovaný protokol radiační terapie a chemoterapie synergický. Tímto způsobem může pomoci při operaci záchrany končetin tím, že chirurgická resekce bude technicky jednodušší. Konečně, odpověď nádoru na chemoterapii může být kvantifikována po resekci nádoru, což teoreticky umožňuje úpravu adjuvantních léčebných protokolů.
chemoterapie se obvykle nepodává v případě menších lézí, definovaných jako menší než 5 až 8 cm v maximálním rozměru., Často se tomu vyhýbá v případech, které jsou omezeny na místní kožní nebo subkutánní místa. Významné lékařské komorbidity nebo významné srdeční onemocnění často vylučují chemoterapeutickou léčbu. A konečně, rozhodnutí vzdát chemoterapie je někdy v případě rozsáhlé smrtelnou nemoc, aby se zabránilo zhoršila kvalitu života.
kandidáti na chemoterapii jsou obecně pacienti mladší 65 let s dobrou srdeční funkcí a omezenými lékařskými komorbiditami., Pro chemoterapeutickou léčbu jsou typické velké, hluboké, vysoce kvalitní nádory a nádory, které prokazují metastázy nebo metastatický potenciál.
Mpnst prognóza
recidiva může být diskutována z hlediska lokálního onemocnění a vzdáleného nebo metastatického onemocnění. Místní míra recidivy pro MPNSTs historicky uvádí v rozmezí od 40-65% a vzdálených recidiv má podobně bylo hlášeno v rozmezí od 40-68% (Refs. 18, 23 a 39). Pětileté přežití bylo hlášeno v rozmezí od 16 do 52%., Delší přežití bylo korelováno s úplnou chirurgickou excizí, malou velikostí nádoru (<5 cm) a přítomností složky nízkého stupně (Refs. 18 a 23). Jedna nedávná studie ukázala celkovou míru přežití 84% u pacientů léčených v sarkomovém centru (Ref. 7). To bylo do značné míry přičítáno zlepšené zobrazování vedoucí k včasné diagnostice a agresivní léčbě, využívající adjuvantní a neoadjuvantní způsoby léčby, jako je chemoterapie a záření. V této studii se pacientům s metastatickým onemocněním při prezentaci dařilo hůře (33% přežití), jak by se očekávalo.,
zatímco u pacientů s NF1 se dříve předpokládalo, že mají horší prognózu než u pacientů se sporadickými Mpnst (Refs. 9 a 31), nedávné zprávy nepodporují toto tvrzení (Refs. 7 a 23).
prognostické faktory u Mpsnt
v kontextu sarkomů měkkých tkání obecně je stupeň nádoru uznán jako největší prognostický dopad. Kromě toho byla jako špatné prognostické faktory uváděna také velká velikost nádoru, hluboké umístění nádoru a pozitivní chirurgické okraje., Existují důkazy, že špatná prognóza se odráží také ve zvýšeném indexu proliferace Ki-67, měřeném imunohistochemickou analýzou. Ki-67 je antigen, který lze použít k kvantifikaci frakce buněk, které procházejí dělením. Řada studií identifikovali Ki-67 jako nezávislý prognostický faktor, s jedním zpráva s odkazem na skóre větší než 20 jako statisticky významný nepříznivý prognostický faktor (Refs 17 a 25).
účinnost chemoterapie ve specifickém prostředí Mpnst je obtížné měřit., Z velké části je to proto, že tyto sarkomy jsou relativně vzácné. Kromě toho se léčebné algoritmy často liší v závislosti na institucionálních zkušenostech, preferencích lékaře a omezeních pacienta nebo případu. V minulosti studie léčby metastatických Mpnst s chemoterapií neprokázaly významně zlepšenou míru přežití (Refs. 3, 6 a 36). Nedávno byl prokázán omezený úspěch při použití adjuvantní chemoterapie., Italská a německá družstevní skupina pro sarkom měkkých tkání vykázala celkovou míru pediatrické odpovědi 45%, která zahrnovala úplné, částečné a minimální respondenty. Nejvyšší míra odezvy (65%) byla zejména ve skupině ifosfamidů (Ref. 5). Kromě toho izolované případové zprávy prokázaly také omezený úspěch (Refs. 21, 24 a 28).
budoucí problémy
zhoubné nádory periferního nervového pláště byly historicky obtížně léčitelné nádory., To z velké části vyplynulo z jejich neodmyslitelně agresivní povahy; důležitou roli však hrála i omezení diagnostických i terapeutických metod.
dosavadní pokroky v zobrazovacích metodách, jako je MRI a PET, realizovaly dřívější detekci a charakterizaci onemocnění. Pokroky v imunohistochemii zase umožnily přesnější identifikaci a klasifikaci onemocnění. Zkušenosti s chemoterapií i radiační terapií se značně rozšířily a multidisciplinární týmový přístup k péči o pacienta sarkomu se stal dobře zavedeným.,
budoucí zisky pravděpodobně vyplynou z lepšího pochopení genetiky a molekulární biologie sarkomů měkkých tkání. Například genetické profilování MPNST nedávno naznačilo, že Mpnst související s NF1 a sporadické Mpnst jsou ve skutečnosti odlišné jedinečné entity (Refs. 37). Definování charakteristik na molekulární úrovni by mohlo umožnit přesnější screeningové testy, dřívější detekci onemocnění a možná spolehlivější prognostické informace., Klinický význam může být také realizován pomocí molekulárně inženýrství léky, specificky zaměřené na podporu, nebo v rozporu s konkrétní receptor nebo cesta. Glivec, například, je receptor tyrosin kinázy, který byl vyvinut, aby specificky target KIT, receptory a bylo prokázáno výrazné zlepšení u pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem dříve nereagující na léčbu. Podobné terapie budou snad navrženy a vyvinuty pro zhoubné nádory periferních nervů v budoucnu.