PMC (Čeština)

V roce 1960, Peter C. Nowell (viz Obrázek (1),1), pak mladší člen fakulty na University of Pennsylvania School of Medicine, spolu s postgraduální student, David Hungerford, popsal neobvyklý malý chromozom přítomen v leukocytech u pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) (1). Tato abnormalita, označená chromozomem Philadelphia po městě, ve kterém byla objevena (2), nebyla nalezena v normálních leukocytech, ale byla přítomna v maligních buňkách pacientů s CML., I když řada z předchozí studie ukázaly, chromozomálních abnormalit v lidské rakoviny, chromozom Philadelphia byla první dokumentace z pravého genetické podpis malignity, a tento objev vedl Nowell předpokládat, že tato genetická změna může nějak zajistit růst výhodu, že abnormální buňky.

Nowellův popis chromozomu Philadelphia přinesl novou éru výzkumu rakoviny. Stejně jako u téměř všechny převratné experimenty, první zpráva o Philadelphia chromozom a jeho zdánlivý vztah k rakovině vychoval mnoho více otázek, než odpovědělo. Mezi nejdůležitější z těchto otázek bylo, zda chromozom Philadelphia představoval genetickou změnu, která byla příčinou nebo důsledkem CML., Pokud kauzální, co to bylo o chromozomální abnormality, které vedly k onemocnění, a pokud je abnormální genový produkt byl viník, mohl znalosti o tomto genu produktu vést k nové terapeutické intervence? Je nejdůležitější, to bylo také důležité zjistit, zda genetické nestability spojené s CML byl zobecnit na jiné malignity nebo, pokud to představuje jedinečnou situaci za důležitou, ale stále poměrně neobvyklé lidské rakoviny.

za posledních 47 let došlo k explozi znalostí, protože byly hledány odpovědi na každou z těchto a dalších souvisejících otázek., Jako cytogenetické techniky zlepšila, abnormální chromozom vizualizovány Hungerford a Nowell byla stanovena jako výsledek reciproké translokace mezi dlouhými pažemi chromozomů 9 a 22 (3). Pozdější práce odhalila, že tato translokace vedla k fúznímu proteinu, který byl exprimován v maligních buňkách (4-8). Toto dílo vyvolalo intenzivní hodnocení dalších typů rakoviny určit, zda další cytogenetické změny by mohly být spojeny s malignitami, tedy zevšeobecňovat toto nové paradigma., Jako čtenáři této série ocení, výsledky těchto studií mají dalekosáhlé důsledky na naše chápání genetický základ rakoviny, jako chromozomální abnormality jsou nyní známé být podpisy malignit v různých tkáních.

potenciální význam fusion protein breakpoint cluster region–v-Abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog (BCR-Abl), získaná jako produkt genu t(9;22) translokace, se projevila jako paralelní studií v jiných laboratořích, je identifikován a začal charakterizovat protein tyrosin kináz., S objevem této třídy enzymů, semenné experimenty ukázaly, že jsou absolutně kritické kontrolní body buněčného růstu a diferenciace, a že dysregulace těchto enzymů by mohla vést k abnormální, tj., maligní růst buněk (9-15). Odkaz CML jasné, jak sekvenční homologie a enzymatické testy ukázaly, že Abl součástí sám byl protein tyrosin kinázy (16) a že fúzní protein ztratil své potřeby nařízení (17)., Následně řada důležitých studií s použitím zvířecích modelů prokázala, že BCR-Abl je onkogenní (18-21) a je příčinou, nikoli výsledkem, CML.

s touto informací v ruce byla fáze nastavena na pokusy o racionální návrh léků. Do té doby, standardní terapii CML byla podobná léčbě dalších malignit: podávání cytotoxických látek v naději, že maligní buňky bude zabit nepřiměřeně a že zabíjení by být robustní a dostatečně selektivní tak, aby host mohl případně připojit efektivní protinádorové reakce., Bohužel, tento pozitivní výsledek byl zřídka případ, a bez specifické terapie proti maligním buňkám, léčení bylo zřídka dosaženo. Identifikace genu produktu příčinnou onemocnění, nicméně, vyšetřovatelé vyzývají k hledání látek, které by specificky interferují s funkcí BCR-Abl fúzního proteinu. Toto hledání nakonec vedl k identifikaci imatinib mesylát (Gleevec) jako BCR-Abl inhibitoru (22-24) a má dramatický dopad na kvalitu života pacientů trpících CML (25-27)., Příběh chromozomu Philadelphia tedy představuje model toho, jak lze klinické pozorování sledovat přísnou základní vědou pomocí nových přístupů, což vede k novým hypotézám, které lze přeložit do klinické praxe.

V září 2006, Oddělení Patologie a Laboratorní Medicíny a Abramson Cancer Center na University of Pennsylvania School of Medicine sponzorované sympozium na počest Petra Nowell příspěvky po 50 letech na jeho fakultě., Byli jsme schopni dát dohromady pár jedinců, kteří učinili zásadní objevy přímo spojené nebo inspirované Nowell práce (viz Obrázek (1).1). Tato řada recenzí je sbírka článků těch, kteří prezentovali na sympoziu.

první článek v seriálu napsal sám Nowell (28). V jeho Recenzi, Nowell představuje historický pohled, popisující to, co bylo známo v roce 1960 o rakovině a genetiky a jaké technické problémy byly, že omezená schopnost vyšetřovatelé budou pokračovat v práci na další úroveň přísnosti., Tento Přezkum připomíná čtenář pokrok, který byl učiněn za posledních několik desetiletí překonat technické překážky, jako jsme nyní schopni provádět definitivní studie zkoumající molekulární základy malignit. Důležitější je, Nowell pohledu klade důraz jak na práci druhých ovlivnil jeho myšlení a to, jak úsilí několika vyšetřovatelů z celého světa společně vedlo k významné nové objevy. Tato recenze připravuje půdu pro dalších pět článků v sérii.,

Tony Hunter ze Salk Institutu pro Biologické Studie byl pozván k účasti na sympoziu, protože jeho dílo vyšetřuje biologie protein tyrosin kináz a jak dysregulace těchto enzymů může přispět k malignity. Stejně jako Nowell, Hunter poskytuje široký historický pohled na to, jak se naše chápání tyrosinových kináz rozvinulo, a zdůrazňuje, jak mohou studie katalyzovat nové objevy neočekávanými způsoby (29)., Hunter poskytuje podrobné chronologie experimenty provádí po identifikaci Philadelphia chromozom, který vedl k našemu pochopení molekulární základ pro CML a v konečném důsledku k rozvoji účinné terapie.

Owen Witte z University of California, Los Angeles, práce s David Baltimore, provádí některé z nejvíce kritických studií, které prokazují tyrosin kinázy c-Abl, dysregulace funkce kinázy, když Abl je srostlá s BCR, a transformační schopnost syntézy bílkovin., V jejich Recenzi, Devon Lawson a Witte poskytnout koncepční odkaz z počátku objev Philadelphia chromozomu a genetické změny, které jsou charakteristickými znaky rakoviny na aktuální pojem nádorových kmenových buněk (30). Vyšetřování těchto důležitých buněk, zejména jejich roli v rakovině prostaty, se stal hlavní zaměření, a většina současných studií z oblasti jsou zvýrazněny v Recenzi.

další článek v naší sérii poskytuje Mark Greene a jeho kolegové (31)., Greene, kolega Nowell to na University of Pennsylvania, byl najat Nowell, aby se připojil k fakultě na univerzitě, ve velké části protože Greene skupiny zájem protein tyrosin kináz (v tomto případě, členy EGFR rodiny) ve vztahu k rakovině (32-34). V jejich Recenzi, Greene a jeho kolegové popisují historii objevu role těchto kináz v malignity, s důrazem na molekulární bázi, jak mutant kináz vykazují jejich poškození funkce., Oni pak popisují vývoj nových terapií namířená proti EGFR členy rodiny, poskytuje dalším zajímavým příkladem toho, jak základní objev molekulární patogenezi onemocnění vede k specifické intervence.

pátou recenzi pro naši sérii přispěli George Calin a Carlo Croce, který je v současné době na Ohio State University (35). Před jeho přesun do Columbus, Croce strávil mnoho let ve Philadelphii, a byl aktivní kolaborant s Nowell na řadě zajímavých projektů., Na Nowell/Croce spolupráce vedla k několika důležitým objevům zkoumání dalších chromozomálních změn u nádorových onemocnění, zejména zjištění, že proto-onkogenu Myc byl transkripčně aktivován v důsledku translokace spojené s Burkittův lymfom (36-38). Ve svém přehledu Croce a Calin popisují mnohem novější práci a zkoumají možnost, že geny kódující mikroRNA mohou fungovat jako loci náchylnosti k rakovině.

závěrečná recenze série přináší základní objevy obklopující chromozom Philadelphia zpět na lůžko (39)., Tato recenze, kterou přispěli Brian Druker a Daniel Sherbenou z University of Oregon Health Sciences, zdůrazňuje vývoj imatinibu. Druker, který přispěl více než kterýkoli jiný vyšetřovatel k přivedení tohoto agenta z laboratoře k pacientovi, popisuje chronologii jeho použití. Ačkoli tento lék způsobil revoluci v léčbě CML (stejně jako při léčbě jiných malignit), hledání nových způsobů léčby relapsu CML v důsledku vývoje rezistence na léky je další výzvou., Druker a Sherbenou popisují strategie, které se berou jako další generace inhibitorů.

jedinci, kteří se zúčastnili sympozia na University of Pennsylvania loni v září byli léčeni na zvláštní den, že se sešli autoři těchto názorů, spolu s Janet Rowley z University of Chicago , z nichž každý se vydal poutavý seminář. Doufáme, že články sestavené v této sérii recenzí umožní čtenářům JCI zachytit některé vzrušení toho dne.