Deletion des 18p-Syndroms

Abstract

Die Deletion des kurzen Arms von Chromosom 18 wird als eine der am häufigsten auftretenden Chromosomenaberrationen angesehen, die eine bei der Geburt sichtbare minimale Anomalie verursacht. Es wird normalerweise nach 3 Jahren deutlicher., Der Proband ist ein 15-jähriger Mann, der Phänotypen hatte, die sich hauptsächlich in Brachyzephalie, breiten Gesichtern, Ptosis, heruntergekommenen Mundwinkeln, Zahnanomalien, breitem Hals mit niedrigem hinteren Haaransatz, Tunnelbrust, Handanomalien, geistiger Behinderung von leicht bis schwer und anderen Fehlbildungen manifestierten. Darüber hinaus zeigte die Chromosomenanalyse für beide Elternteile normale Karyotypen.

Phonotypische Merkmale waren in anderen Fällen und in Übereinstimmung mit dem üblichen Phänotyp von del (18p), der in denselben Fällen und unter den beschriebenen del (18p) Fällen vorgeschlagen wurde, ziemlich ähnlich., Die Abnormalität wurde mit einer Chromosomenstudie mit hoher Auflösung klarer, bei der es sich um den Nachweis einer subtilen Chromosomenumlagerung handelt, die nur möglich ist, wenn die Bandenauflösung hoch genug ist, um ihre Visualisierung zu ermöglichen.

Die Deletion des kurzen Arms von Chromosom 18 ist nun eine bekannte Chromosomenaberration. Es wurde erstmals 196 vom französischen Genetiker Jean de Grouchy beschrieben und seitdem wurden mehr als 100 Fälle gemeldet.,2

Der Glaube besteht unter Genetikern, dass es Menschen mit del (18p) gibt, die so leicht betroffen sind, dass sie der Diagnose entkommen könnten, bis ihre Nachkommen eine schwere del (18p) haben, die stärker betroffen ist. Obwohl dies wahr sein mag, gibt es nur einen Bericht in der Literatur, um ihn zu validieren.3

Die phänotypischen Manifestationen dieser Art der Deletion sind bei der Geburt sehr spärlich. Das Verhältnis von Frau zu Mann beträgt 3:2 und das Geburtsgewicht beträgt durchschnittlich 2600 g., Die häufigsten Anomalien bestehen aus leichtem bis mäßigem Wachstumsmangel, geistiger Behinderung, Mikrozephalie, Ptosis, Epikanthalfalten, niedrigem Nasenrücken, Hypertelorismus, großen hervorstehenden Ohren, Holoprosenzephalie und Klinodaktylie des fünften Fingers (was in etwa 10% bzw. Die geistige Behinderung war leicht bis schwer mit einem durchschnittlichen intellektuellen Quotienten (IQ) zwischen 45 und 50. Außerdem gab es eine signifikante Diskrepanz zwischen verbaler und nonverbaler Leistung, wobei die verbale Leistung stärker beeinträchtigt wurde.2,9-10 Dystonien werden ebenfalls berichtet.,10

Es gab mehrere Aufzeichnungen in der Literatur von Patienten mit del (18p), bei denen ein Wachstumshormonmangel auftrat.4-7 Eine Umfragekohorte registrierter Familien mit Kindern mit del (18p) zeigte, dass 13 der 16 Kinder, deren Eltern den Fragebogen zurückgaben, ungewöhnlich kurz waren. Einige der Befragten hatten Kinder, die daher zu jung waren, um ein postnatales Wachstumsversagen zu haben. Von diesen Kindern waren einige auf Wachstumshormonersatztherapie.

Von den 11 Patienten, die sich einem Wachstumshormontest unterzogen hatten, waren 4 nicht mangelhaft., Aus dieser kleinen Umfrage ging daher hervor, dass die große Mehrheit der Kinder mit del (18p) ungewöhnlich kurz war und von den kurzen Kindern, die auf Wachstumshormonmangel getestet wurden, 64% Wachstumshormonmangel hatten. Die meisten Kinder auf der Wachstumshormonersatztherapie reagierten gut auf die Behandlung.

Es gibt auch mehrere Berichte über Personen mit del (18p) und Dystonie, einer Bewegungsstörung, die durch unwillkürliche Drehungen oder sich wiederholende Bewegungen und abnormale Körperhaltungen gekennzeichnet ist.Das Alter des Auftretens dieser Bewegungsstörung lag zwischen 12 und 17 Jahren.,

Es wurde angenommen, dass die meisten Del-Fälle (18p) von De novo-Deletionen stammen, auf die etwa 85% der Fälle entfallen.11 Der Rest wird vermutet, dass er von einer unausgewogenen familiären Übertragung struktureller chromosomaler Umlagerungen herrührt. Darüber hinaus haben neue zytogenetische Techniken 1 Fall einer unausgeglichenen subtelomeren Translokation gezeigt, die del (18p) verursacht.,12

Andererseits ist die optimale Chromosomenstudie für diese Probenvorbereitung eine Funktion vieler Faktoren, einschließlich der folgenden: Dichtekultureinleitung, optimaler Erntezeitpunkt, Konzentration und Expositionsdauer zu einem mitotischen Stillstand und geeignete hypotonische Behandlung. Diese Faktoren sind für die Chromosomenausbreitung unerlässlich, die für eine gute Metaphasenpräparation unerlässlich sind. Eine lange Chromosomenpräparation wurde durch Synchronisation des Zellzyklus oder die Verwendung verschiedener Chromosomenkontraktionsreagenzien erhalten., Darüber hinaus sind andere ebenso wichtige Faktoren die relative Luftfeuchtigkeit, der Luftstrom und die Umgebungstemperatur während des Gleitvorgangs. Die vorliegende Studie unterstreicht, wie wichtig es ist, eine längere Chromosomenpräparation mit optimalen Bandingqualitäten zu erreichen.

Fallbericht

Der Proband ist ein 15-jähriger Mann, der nach einer normalen Schwangerschaft und Entbindung ohne Komplikationen geboren wurde. Die Mutter war 35 Jahre alt. Der Patient wurde überwiesen, um das fragile X-Syndrom durch Zytogenetik auszuschließen., Die phänotypischen Manifestationen waren die folgenden: Brachyzephalie, breites Gesicht, Ptosis, heruntergekommene Mundwinkel, Zahnanomalien, breiter Hals mit niedrigem hinteren Haaransatz, Tunnelbrust, Handanomalien, geistige Behinderung mit Schwierigkeiten bei Gedächtnisfähigkeiten und sozialen Regeln und andere Fehlbildungen.

Die Chromosomenanalyse von heparinierten peripheren Blutlymphozyten in Natriumheparin wurde unter Verwendung von GTG-Banding in synchronisierten 72-Stunden-Kulturen in vollständigem RPMI 1640 durchgeführt. Ein ml Vollblut wurde verwendet, um jedes 10 ml Flaschenmedium zu impfen., Achtundvierzig Stunden nach Beginn der Kultur wurde die Blutkultur mit 100 ml überschüssigem Thymidin synchronisiert und für weitere 24 Stunden in den Inkubator zurückgebracht. Danach wurden 100 ml Colcemid in die Kultur gegeben und weitere 15 Minuten inkubiert.

Das Verfahren wurde an Vater und Mutter des Probanden durchgeführt. Die Probandanalyse ergab ein 46, XX, del (18) (p11.2) Komplement in allen 38 analysierten Zellen (Bild 1). Das fragile X-Syndrom wurde durch Zytogenetik ausgeschlossen., Die Mutter und der Vater des Probanden zeigten einen normalen Karyotyp 46-XX Karyotyp für die Mutter und XY Karyotyp für den Vater.

Diskussion

Wir stellen diesen Fall eines Jungen mit einer 18p-Löschung vor. Phänotypische Merkmale waren in den anderen Fällen und in Übereinstimmung mit dem üblichen del-Phänotyp (18p) ziemlich ähnlich. Ein weiteres Merkmal, das in den del (18p) – Fällen konsistent war, war ein schlechtes intellektuelles Ergebnis. Zuerst beschrieb Uchida15 ein Kind mit einer del (18p), das ebenfalls eine Entwicklungsverzögerung hatte und bei 65% -70% der Normalität auftrat. Darüber hinaus präsentierte Velagaleti14 ein Mädchen mit einem 18p11.,2 mit psychosozialer Bewertung, die einen verbalen IQ von 63 und einen vollständigen IQ von 69 ergab, im Einklang mit leichter geistiger Behinderung. Eine andere Studie von Tsukahara15 zeigte, dass ein japanisches Kind auch del (18p11.2) mit einem IQ von 74 mit signifikanter Sprachverzögerung trug, was es auf eine grenzwertige intellektuelle Funktionsebene brachte.

Wir möchten die Tatsache unterstreichen, dass unter den oben dargestellten Fällen die Chromosom-18p-Deletion eine seltene Chromosomenstörung war, bei der der kurze Arm (p) des Chromosoms 18 ganz oder teilweise gelöscht wurde., Die Störung ist typischerweise durch Kleinwuchs, variable Grade der geistigen Behinderung, Sprachverzögerungen, Fehlbildungen des Schädels und der Gesichtsregion (kraniofaziale Region) und/oder zusätzliche körperliche Anomalien gekennzeichnet.

Assoziierte kraniofaziale Defekte kann stark variieren in bereich und schwere von fall zu fall., Solche Merkmale umfassen jedoch üblicherweise einen ungewöhnlich kleinen Kopf (Mikrozephalie), eine breite, flache Nase, einen „karpfenförmigen“ Mund, große, hervorstehende Ohren, weit auseinander liegende Augen (Augenhypertelorismus) und/oder andere Anomalien., Selten (dh in etwa 10% der Fälle) andere neurologische Befunde und/oder extrem variable Gesichtsdefekte der Mittellinie, wie das Vorhandensein eines einzelnen zentralen Frontzahns (Oberkieferschneidezahn), eng beieinander liegende Augen (Hypotelorismus), eine abnormale Rille in der Oberlippe (Lippenspalte); unvollständiger Verschluss des Daches des Mundes (Gaumenspalte) und/oder in schweren Fällen Fehlen der Nase und/oder Zyklopie. Zyklopie ist durch Verschmelzung der Augenhöhlen (Bahnen) zu einem einzigen Hohlraum mit 1 Auge gekennzeichnet., Forschung von Rigola16 diskutierte die Tatsache, dass keiner der veröffentlichten Fälle eine spontane Abtreibung hatte.

Andererseits konzentrierten wir uns auf die Bedeutung der hohen Auflösung der Chromosomen bei der Aufnahme der del (18p) – Anomalie, bei der die Chromosomen mit fortschreitender Interphase zu Metaphase zunehmend verkürzt werden. Dieses Verhalten ermöglicht es, das Chromatin am Ende der Telophase sauber zur Segregation in Tochterzellen zu verpacken., Mit der Entwicklung der Zellkulturtechniken hat sich die zytogenetische Analyse allmählich von der Durchführung an mittleren Metaphase-Chromosomen zu längeren frühen Metaphase-oder sogar späten Prophase-Chromosomen entwickelt.

Dies kann erreicht werden (hochauflösende Chromosomenstudie) durch Synchronisieren des Zellzyklus mit einem Block in der S-Phase und anschließende Freisetzung mit einem Trennmittel. Es stehen mehrere Block-und Freisetzungsreagenzien zur Verfügung, wie beispielsweise ein Methotrexatblock mit Thymidinfreisetzung oder ein überschüssiger Thymidinblock mit 2-Desoxycytidin als Freisetzungsmittel.,

In unserem Labor werden routinemäßig lange Chromosomen mit hoher Auflösung mit einer Blutprobe gesammelt. Dies wird durch eine Kombination der Zellsynchronisation und der Zugabe der Antikontraktionsadditive der Chromosomen erreicht. Die von uns verwendeten Protokolle umfassen einen 24-Stunden-Block mit überschüssigem Thymidin, jedoch ohne begleitende Freisetzungsfrist. Diese Strategie blockiert die DNA-Synthese nicht vollständig, sondern verlängert stattdessen die S-Phase, sodass die Chromosomenkondensation verringert wird, wenn die Zellen in Richtung Metaphase vordringen., Der Nachweis einer subtilen Chromosomenumlagerung ist nur möglich, wenn die Bandenauflösung hoch genug ist, um deren Visualisierung zu ermöglichen.

Dieser Bericht stellt einen Fall des del (18p) – Syndroms vor, bei dem die phänotypischen Merkmale in den anderen Fällen und in Übereinstimmung mit dem üblichen del (18p) – Phänotyp ähnlich waren, der in denselben Fällen und unter den beschriebenen del (18p) – Fällen vorgeschlagen wurde. Del (18p) wird normalerweise durch spontane (de novo) Fehler sehr früh in der Entwicklung des Embryos verursacht, die aus unbekannten Gründen zufällig auftreten.,

Zytogenetik Labors haben die Verantwortung, Sie zu erreichen und zu pflegen einen hohen standard an Kompetenz. Dazu gehört die Einführung von Methodik und technischen Protokollen, die durchweg eine lange Chromosomenpräparation ermöglichen, so dass subtile Umlagerungen die del (18q) – Anomalie aufgreifen können. Diese Anomalien können bei Chromosomenpräparaten mit geringer Auflösung oder bei Präparaten mit schlechter Morphologie und suboptimalem Banding übersehen werden.,