Der Verdacht wächst, dass Nanopartikel im COVID-19-Impfstoff von Pfizer seltene allergische Reaktionen auslösen

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Schwere allergieähnliche Reaktionen bei mindestens acht Personen, die den in den letzten 2 Wochen von Pfizer und BioNTech hergestellten COVID-19-Impfstoff erhalten haben, können auf eine Verbindung in der Verpackung der Messenger-RNA (mRNA) zurückzuführen sein, die den Hauptbestandteil des Impfstoffs bildet, sagen Wissenschaftler., Ein ähnlicher mRNA-Impfstoff, der von Moderna entwickelt wurde und am Freitag in den USA für den Notfall zugelassen wurde, enthält auch die Verbindung Polyethylenglykol (PEG).

PEG wurde noch nie in einem zugelassenen Impfstoff verwendet, aber es wird in vielen Medikamenten gefunden, die gelegentlich eine Anaphylaxie ausgelöst haben—eine potenziell lebensbedrohliche Reaktion, die Hautausschläge, einen sinkenden Blutdruck, Atemnot und einen schnellen Herzschlag verursachen kann., Einige Allergologen und Immunologen glauben, dass eine kleine Anzahl von Personen, die zuvor PEG ausgesetzt waren, einen hohen Antikörperspiegel gegen PEG aufweisen kann, wodurch das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion auf den Impfstoff besteht.

Andere stehen dem Link skeptisch gegenüber. Dennoch war das US National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) besorgt genug, um letzte Woche mehrere Treffen einzuberufen, um die allergischen Reaktionen mit Vertretern von Pfizer und Moderna, unabhängigen Wissenschaftlern und Ärzten sowie der Food and Drug Administration (FDA) zu diskutieren.,

NIAID richtet in Zusammenarbeit mit der FDA auch eine Studie ein, um die Reaktion auf den Impfstoff bei Personen mit hohen Anti-PEG-Antikörpern oder schweren allergischen Reaktionen auf Medikamente oder Impfstoffe zu analysieren. „Bis wir wissen, dass es wirklich eine PEG-Geschichte gibt, müssen wir sehr vorsichtig sein, wenn wir darüber als abgeschlossenen Deal sprechen“, sagt Alkis Togias, Filialleiter für Allergie, Asthma und Atemwegsbiologie bei NIAID.

Pfizer sagt auch, dass es „aktiv nach Follow-up sucht.,“Eine an die Wissenschaft per E-Mail gesendete Erklärung empfiehlt bereits, dass“ eine angemessene medizinische Behandlung und Überwachung immer verfügbar sein sollte“, falls ein Impfstoff eine Anaphylaxie entwickelt.

Anaphylaktische Reaktionen können bei jedem Impfstoff auftreten, sind jedoch in der Regel äußerst selten—etwa eine pro 1 Million Dosen. Dezember hatten die Vereinigten Staaten sechs Fälle von Anaphylaxie bei 272,001 Menschen gesehen, die den COVID-19-Impfstoff erhielten, laut einer kürzlich von Thomas Clark von den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC); Das Vereinigte Königreich hat zwei registriert., Da die Pfizer-und Moderna-mRNA-Impfstoffe eine neue Plattform nutzen, erfordern die Reaktionen eine sorgfältige Prüfung, sagt Elizabeth Phillips, Forscherin für Arzneimittelüberempfindlichkeit am Vanderbilt University Medical Center, die am 16. „Das ist neu.“

Nachrichten Berichte über die allergischen Reaktionen haben bereits Angst geschaffen. „Patienten mit schweren Allergien in den USA werden nervös über die Möglichkeit, dass sie sich nicht impfen lassen können, zumindest mit diesen beiden Impfstoffen“, schrieb Togias in einer Einladung an die Teilnehmer., „Allergien im Allgemeinen sind in der Bevölkerung so häufig, dass dies zu einer Resistenz gegen die Impfstoffe in der Bevölkerung führen könnte“, fügt Janos Szebeni, Immunologe an der Semmelweis-Universität in Budapest, Ungarn, hinzu, der seit langem Überempfindlichkeitsreaktionen auf PEG untersucht und auch an der 16-Dezember-Versammlung teilgenommen hat.

Wissenschaftler, die glauben, dass PEG der Schuldige sein könnte, betonen, dass die Impfung fortgesetzt werden sollte. „Wir müssen uns impfen lassen“, sagt Phillips. „Wir müssen versuchen, diese Pandemie einzudämmen.“Aber mehr Daten werden dringend benötigt“, fügt sie hinzu: „Die nächsten Wochen in den USA, werden extrem wichtig sein, um zu definieren, was als nächstes zu tun ist.“

Zahnpasta und Shampoo

Die klinischen Studien von Pfizer und Moderna zu den Impfstoffen, an denen Zehntausende von Menschen beteiligt waren, fanden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, die durch den Impfstoff verursacht wurden. Beide Studien schlossen jedoch Personen mit Allergien gegen Bestandteile der COVID-19-Impfstoffe in der Vorgeschichte aus; Pfizer schloss auch diejenigen aus, die zuvor eine schwere Nebenwirkung eines Impfstoffs hatten. Menschen mit früheren allergischen Reaktionen auf Lebensmittel oder Drogen wurden nicht ausgeschlossen, waren aber möglicherweise unterrepräsentiert.,

Die beiden Impfstoffe enthalten beide mRNA, die in Lipidnanopartikel (LNPs) eingewickelt ist, die sie zu menschlichen Zellen tragen, aber auch als Adjuvans wirken, ein Impfstoffbestandteil, der die Immunantwort stärkt. Die LNPs sind „pegyliert“ – chemisch an PEG-Moleküle gebunden, die die Außenseite der Partikel bedecken und deren Stabilität und Lebensdauer erhöhen.

Pflöcke werden auch in alltäglichen Produkten wie Zahnpasta und Shampoo als Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Weichmacher und Feuchtigkeitsträger verwendet und werden seit Jahrzehnten als Abführmittel verwendet., Eine zunehmende Anzahl von Biopharmazeutika umfasst auch pegylierte Verbindungen.

Zapfen galten lange Zeit als biologisch inert, aber eine wachsende Zahl von Beweisen legt nahe, dass sie es nicht sind. Laut einer Studie von Samuel Lai, einem Pharmakoingenieur an der University of North Carolina, Chapel Hill, aus dem Jahr 2016, die vermutlich auf die Exposition gegenüber Kosmetika und Arzneimitteln zurückzuführen ist, haben 72% der Menschen mindestens einige Antikörper gegen PEGs. Etwa 7% haben ein Niveau, das hoch genug sein kann, um sie für anaphylaktische Reaktionen zu prädisponieren, fand er., Andere Studien haben auch Antikörper gegen PEG gefunden, jedoch auf niedrigeren Ebenen.

„Einige Unternehmen haben PEGylated Produkte aus ihrer Pipeline als Ergebnis fallen gelassen“, sagt Lai. Er stellt jedoch fest, dass die Sicherheitsbilanz vieler pegylierter Medikamente andere davon überzeugt hat, dass „Bedenken hinsichtlich Anti-PEG-Antikörpern übertrieben sind.“

Szeben sagt, dass der Mechanismus hinter der PEG-konjugierten Anaphylaxie relativ unbekannt ist, da es sich nicht um Immunglobulin E (IgE) handelt, den Antikörpertyp, der klassische allergische Reaktionen verursacht. (Deshalb nennt er sie lieber „anaphylaktoide“ Reaktionen.,) Stattdessen löst PEG zwei weitere Antikörperklassen aus, Immunglobulin M (IgM) und Immunglobulin G (IgG), die an einem Zweig der angeborenen Immunität des Körpers beteiligt sind, der als Komplementsystem bezeichnet wird und den Szeben jahrzehntelang in einem von ihm entwickelten Schweinemodell untersucht hat.

Während seiner Arbeit am Walter Reed Army Institute of Research beschrieb Szeben 1999 eine neue Art von arzneimittelinduzierter Reaktion, die er als komplementaktivierungsbezogene Pseudoallergie (CARPA) bezeichnete, eine unspezifische Immunantwort auf Nanopartikel-basierte Medikamente, oft pegyliert, die fälschlicherweise vom Immunsystem als Viren erkannt werden.,

Szebeni glaubt, dass CARPA die schweren anaphylaktoiden Reaktionen erklärt, die einige pegylierte Medikamente gelegentlich verursachen, einschließlich Krebs-Blockbuster Doxil. Ein Team von Bruce Sullenger, einem Chirurgen an der Duke University, hatte ähnliche Probleme mit einem experimentellen Antikoagulans, das pegylierte RNA enthielt. Das Team musste 2014 eine Phase-III-Studie abbrechen, nachdem etwa 0, 6% der 1600 Personen, die das Medikament erhielten, schwere allergische Reaktionen hatten und ein Teilnehmer starb. „Das hat den Prozess gestoppt“, sagt Sullenger., Das Team stellte fest, dass jeder Teilnehmer mit einer Anaphylaxie ein hohes Maß an Anti-PEG-IgG aufwies. Aber einige ohne Nebenwirkungen hatten auch hohe Werte, fügt Sullenger hinzu. „Es reicht also nicht aus, nur diese Antikörper zu haben.“

Bis wir wissen, dass es wirklich eine PEG-Geschichte gibt, müssen wir sehr vorsichtig sein, wenn wir darüber als erledigt sprechen.

Auf dem NIAID-Treffen betonten mehrere Teilnehmer, dass pegylierte Nanopartikel durch einen anderen Mechanismus als CARPA Probleme verursachen können., Erst letzten Monat veröffentlichten Phillips und Wissenschaftler der FDA und anderer Institutionen ein Papier, in dem Patienten, die eine anaphylaktische Reaktion auf pegylierte Medikamente erlitten hatten, IgE-Antikörper gegen PEG hatten, was darauf hindeutet, dass diese möglicherweise beteiligt waren, anstatt IgG und IgM.

Andere Wissenschaftler sind derweil nicht davon überzeugt, dass PEG überhaupt beteiligt ist. „Es gibt viel Übertreibung, wenn es um das Risiko von PEGs und CARPA geht“, sagt Moein Moghimi, ein Nanomedizinforscher an der Newcastle University, der vermutet, dass ein konventionellerer Mechanismus die Reaktionen verursacht., „Sie liefern technisch ein Adjuvans an der Injektionsstelle, um das lokale Immunsystem zu erregen. Es kommt vor, dass manche Menschen zu viel Aufregung bekommen, weil sie eine relativ hohe Anzahl lokaler Immunzellen haben.“

Andere stellen fest, dass die Menge an PEG in den mRNA-Impfstoffen um Größenordnungen niedriger ist als in den meisten pegylierten Arzneimitteln. Und während diese Medikamente oft intravenös verabreicht werden, werden die beiden COVID-19-Impfstoffe in einen Muskel injiziert, was zu einer verzögerten Exposition und einem viel niedrigeren PEG-Spiegel im Blut führt, wo sich die meisten Anti-PEG-Antikörper befinden.,

Dennoch waren sich die Unternehmen des Risikos bewusst. In einem Börsenprospekt, der am 6. Dezember 2018 eingereicht wurde, räumte Moderna die Möglichkeit von “ Reaktionen einiger Lipide oder PEG, die anderweitig mit dem LNP verbunden sind, auf den PEG ein.“In einem September-Papier schlugen BioNTech-Forscher eine Alternative zu PEG für die therapeutische mRNA-Abgabe vor und stellten fest: „Die PEGylierung von Nanopartikeln kann auch erhebliche Nachteile in Bezug auf Aktivität und Sicherheit haben.,““

Katalin Karikó, Senior Vice President bei BioNTech, die die mRNA-Technologie, die beiden Impfstoffen zugrunde liegt, mitbegründete, sagt sie mit Szebeni diskutiert, ob PEG im Impfstoff ein Problem sein könnte. (Die beiden kennen sich gut; Beide sind Ungar und in den 1980er Jahren brachte Karikó Szeben bei, wie man Liposomen in ihrem Labor herstellt.) Sie waren sich einig, dass angesichts der geringen Menge an Lipid und der intramuskulären Verabreichung das Risiko vernachlässigbar war.

Karikó betont, dass das Risiko nach dem, was wir bisher wissen, immer noch gering ist. „Alle Impfstoffe bergen ein gewisses Risiko., Aber der Nutzen des Impfstoffs überwiegt das Risiko“, sagt sie.

Szebeni stimmt zu, sagt aber, dass er hofft, dass das auch auf lange Sicht zutrifft. Er stellt fest, dass beide mRNA-Impfstoffe zwei Schüsse erfordern, und er befürchtet, dass durch den ersten Schuss ausgelöste Anti-PEG-Antikörper das Risiko einer allergischen Reaktion auf den zweiten oder auf pegylierte Medikamente erhöhen könnten.

30 Minuten bleiben.

Um das Risiko zu verstehen, sagt Phillips, ist es wichtig, die Mechanismen, die den Immunreaktionen zugrunde liegen, zu entwirren und herauszufinden, wie oft sie wahrscheinlich auftreten. The known U. S., derzeit werden Fälle untersucht, aber wichtige Hinweise sind möglicherweise verschwunden: Anaphylaktische Reaktionen produzieren Biomarker, die nur einige Stunden im Blut verbleiben. Auf dem NIAID-Treffen diskutierten die Teilnehmer Möglichkeiten, um sicherzustellen, dass Blutproben aus zukünftigen Fällen sofort entnommen und auf diese Marker getestet werden.

Wenn sich herausstellt, dass PEG der Schuldige ist, lautet die Frage: Was kann getan werden? Es ist nicht möglich, Millionen von Menschen vor ihrer Impfung auf Anti-PEG-Antikörper zu untersuchen., Stattdessen empfehlen die CDC-Richtlinien, die Pfizer-oder Moderna-Impfstoffe niemandem zu verabreichen, bei dem in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf einen Bestandteil des Impfstoffs aufgetreten ist. Für Menschen, die eine schwere Reaktion auf einen anderen Impfstoff oder injizierbare Medikamente hatten, sollten die Risiken und Vorteile der Impfung sorgfältig abgewogen werden, sagt CDC. Und Menschen, bei denen ein hohes Risiko für eine anaphylaktische Reaktion besteht, sollten 30 Minuten nach dem Schuss an der Impfstelle bleiben, damit sie bei Bedarf behandelt werden können.

„Zumindest ist etwas, das schnell passiert“, sagt Philips., „Es ist also etwas, auf das Sie sehr aufmerksam gemacht werden können, das frühzeitig erkannt und frühzeitig behandelt werden kann.”