Dieser Artikel ist der zweite einer zweiteiligen Serie zur Krebvirologie. Eine Einführung in die infektiösen Ursachen von Krebs finden Sie hier.
Humane Tumorviren machen schätzungsweise 12% bis 20% der Krebserkrankungen weltweit aus. Viren können zu Krebs führen, indem sie mit Wirtsproteinen assoziiert werden, sich vermehren, wenn das menschliche Immunsystem geschwächt ist, und proliferierende menschliche Zellen entführen. Im Vergleich zu anderen Viren sind menschliche Tumorviren ungewöhnlich, weil sie ihre Wirtszellen infizieren, aber nicht töten., Dies ermöglicht menschlichen Tumorviren, anhaltende Infektionen festzustellen.
Epstein-Barr-Virus: Burkitt-Lymphom, Hodgkin-Krankheit und Nasopharynxkarzinom
Da menschliche Tumorviren manchmal von geschwächter Wirtimmunität, Umweltfaktoren und Wirtszellmutationen abhängen, kann eine Art von Viren verschiedene Krebsarten verursachen. Zum Beispiel ist EBV mit Burkitt-Lymphom, Nasopharynxkarzinom und einigen Formen der Hodgkin-Krankheit assoziiert., EBV kann den genetischen Code menschlicher B-Zellen leicht infizieren und verändern und immunsupprimierte Patienten für bösartige Tumore prädisponieren.Seine frühe Entdeckung (1964) und sein monoklonales Genom machten das Epstein-Barr-Virus (EBV) zu einem der am besten untersuchten Beispiele für ein krebserregendes Virus. Burkitt-Lymphom wird durch Überexpression des MYC-Gens verursacht, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, der Gene moduliert, die mit dem Fortschreiten des Zellzyklus, der Apoptose und der Zelltransformation zusammenhängen. Eine Infektion durch EBV kann zu einer MYC-Mutation führen, die es menschlichen B-Zellen ermöglicht, sich unbegrenzt zu vermehren., Abhängig vom Stadium der B-Zellentwicklung während der EBV-Infektion kann eine EBV-Infektion auch zu verschiedenen Formen des Burkitt-Lymphoms führen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Entwicklung des Burkitt-Lymphoms polymikrobieller Natur sein kann. Zum Beispiel entwickelten Kinder mit einer kürzlichen Infektion durch das malariaverursachende Plasmodium falciparum eher ein Burkitt-Lymphom.
Bei Patienten mit Morbus Hodgkin kann EBV die Tumorigenese direkt auslösen, insbesondere durch konstitutive Expression von MYC., Die Assoziation von EBV mit Morbus Hodgkin ist multifaktoriell und umfasst Faktoren wie Wohnsitzland, histologischer Subtyp, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter.
Schließlich kann EBV Nasopharynxkarzinom verursachen, die eine Folge der Viruslatenz in Nasopharynxepithelzellen sein könnte. Die genetischen Mutationen, die durch eine EBV-Infektion verursacht werden, hängen vom Virustyp und-stamm ab, Rauchen wurde jedoch mit einem Nasopharynxkarzinom in Verbindung gebracht und führt möglicherweise zu einer EBV-Reaktivierung.
Pathologen konnten die jüngsten Fortschritte in der viralen Onkologie nutzen, um Krebs unter dem Mikroskop zu visualisieren., Die doppelte Kennzeichnung von malignen Zellen, wie in Abbildung 1, zeigt die Koexpression von Epstein-Barr-Virus frühen RNAs (bräunlich schwarz in der Farbe) und latentem Membranprotein 1 (LMP1; rot in der Farbe). LMP1 ist ein gut etablierter Ersatzmarker für EBV und wird in Abbildung 1 (rechts) über immunhistochemische Färbung von EBV-infizierten Zellen gesehen.
Humane Papillomaviren 16 und 18: Gebärmutterhalskarzinom, Analkarzinom, Oropharynxkarzinom, Peniskarzinom
Das humane Papillomavirus (HPV) ist das häufigste sexuell übertragbare Virus der Welt und kommt bei bis zu 79 Millionen Amerikanern vor. Das HPV-Genom ist in drei Regionen unterteilt: die nicht kodierende Upstream-regulatorische Region; die „frühe“ Region, die an der viralen Replikation und Onkogenese beteiligt ist; und die „späte“ Region, die Strukturproteine für das virale Kapsid kodiert., Wenn das HPV-Genom in menschliche Chromosomen integriert wird, stört es einen offenen Leserahmen und verursacht die Überexpression von zwei viralen Onkogenen. Diese Onkogene verringern die Expression des Tumorsuppressorproteins p53 (auch bekannt als „Wächter des Genoms“) und die Dysregulation des Retinoblastomproteins (pRB), was schließlich zu Krebs führen kann.
In Ländern mit zugänglichen präventiven Gesundheitsdiensten ist die Mortalität durch Gebärmutterhalskrebs stark zurückgegangen (von 1955 bis 1992 um etwa 70%)., Dies ist auf die Entwicklung und weit verbreitete Akzeptanz des Gebärmutterhalskrebs-Screenings (Pap-Tests) zurückzuführen. Darüber hinaus ist die HPV-Impfung jetzt für Personen bis zu 45 Jahren verfügbar, was etwa 70-80% der Krebsfälle verhindert.
Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus: Kaposi-Sarkom, primäres Erguss-Lymphom, Multizentrische Castleman-Krankheit
Kaposi-Sarkom ist der häufigste Krebs bei unbehandelten Personen mit HIV-positivem Status. Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus wird auch als Herpesvirus-8 (HHV-8) bezeichnet., KSHV infiziert Endothelzellen und moduliert Wege, die Zellproliferation, Genexpression und Stoffwechsel steuern. KSHV kann seine lytischen Replikationszyklen während Koinfektionen mit anderen Mikroben selektiv aktivieren und unterdrücken, indem es Ressourcen und zelluläre Bedingungen erfasst. In Abbildung 2 (links) kann man das durch KSHV verursachte Kaposi-Sarkom an der Lunge eines AIDS-Patienten visualisieren. Eine Infektion durch mehrere Viren ist wahrscheinlich synergistisch, eine wichtige Überlegung für immungeschwächte Personen, da sie eher Infektionen entwickeln.,
Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus: Hepatocellular Carcinoma
Hepatitis B virus (HBV) is an enveloped DNA hepadnavirus that can cause hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is the third leading cause of cancer deaths worldwide., HBV kann sich in das menschliche Genom integrieren und sich in Leberzellen replizieren, wodurch die krebserregende Aktivität durch mehrere Signalwege in der Leber direkt erhöht wird. Hepatitis – B-Oberflächenantigen (HBsAg), ein beliebter Marker für die medizinische Diagnose aktiver Hepatitis B, sammelt sich im endoplasmatischen Retikulum an und induziert oxidativen Stress, um Leberschäden zu verursachen. HBsAg erhöht auch die Zellmotilität und verringert die Apoptose.,
Mindestens zwei virale Proteine (einschließlich HBV – X-Protein und Hepatitis-B-Oberflächenantigen) und mehrere humane mRNAs (wie miR-122) wurden mit hepatozellulärem Karzinom in Verbindung gebracht. HBV X-Protein wird in hohen zytosolischen Konzentrationen in HBV-infizierten Hepatozyten gefunden. HBV X-Protein spielt eine komplexe Rolle beim hepatozellulären Karzinom. Es wurde gezeigt, dass es die Apoptose verringert, die durch mehrere Zellmediatoren wie p53, Fas, TNF und TGF-beta induziert wird, aber es wurde auch gezeigt, dass es die Apoptose erhöht, indem es die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) fördert, die Hepatozyten schädigen.,
Hepatitis-C-Virus (HCV), ein RNA-Virus, ist die häufigste Ursache für hepatozelluläres Karzinom. Wie das Hepatitis-B-Virus spielt HCV eine multifaktorielle Rolle bei der Entwicklung von Leberkrebs. Zum Beispiel kann HCV Wege aktivieren, die zu Leberfibrose führen, Apoptose und zelluläres Überleben beeinflussen, mit Immunzellen interagieren und Stoffwechselprozesse beeinflussen. Im Gegensatz zu HBV kann sich HCV nicht in das menschliche Genom integrieren. Das Fortschreiten von HCV kann bis zu 20 bis 40 Jahre dauern und beinhaltet progressive Leberfibrose durch irreversible genetische und epigenetische Veränderungen., Die maligne Transformation von Leberzellen in HCC umfasst eine Vielzahl von Wegen und kann Mutationen von Genen wie p53, PCA und Beta-Catenin verursachen. Das Leberkrebsrisiko scheint vom viralen Genotyp abhängig zu sein, und der HCV-Genotyp 3, 25, 26 und 27 ist krebserregender.
Humane adulte T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1): T-Zell-Leukämie
HTLV-1 ist eine retrovirale Infektion, die weißen Blutkörperchen als T-Zellen bekannt wirkt., Obwohl eine HTLV-1-Infektion selten schwere Erkrankungen verursacht, kann sie bei 2-5% der infizierten Personen zu adulter T-Zell-Leukämie oder bei 0,25-2% der Infizierten zu HTLV-1-assoziierten Muskelerkrankungen führen. Trotz der Assoziation von HTLV-1 mit Krebs sind seine krebserregenden Mechanismen aufgrund von Schwierigkeiten bei der Vermehrung dieses Virus in der Gewebekultur schlecht verstanden. T-Zellen, die mit HTLV-1 infiziert sind, können jedoch genetische und epigenetische Veränderungen erfahren. Darüber hinaus kann Gag-Polyprotein ein wichtiger Akteur sein, da es für den Aufbau und die Freisetzung von Viruspartikeln verantwortlich ist., In Abbildung 3 (rechts) ist HTLV-1 durch kryogene Transmissionselektronenmikroskopie sichtbar. Durch kryogenes TEM kann die gitterartige Struktur von Gag-Proteinen untersucht und mit anderen Retroviren (wie HIV) verglichen werden.
Merkel Cell Polyomavirus: Merkel Cell Carcinoma
Die endgültige Viren-menschlichen Krebsarten in Verbindung gebracht wird, die Merkel cell polyomavirus (MCV)., Merkel Cell Carcinoma (MCC), ein seltener Hautkrebs, war der erste Krebs beim Menschen, der mit einem Polyomavirus in Verbindung gebracht wurde. Bis heute ist es das einzige Polyomavirus mit einer soliden Sammlung wissenschaftlicher Beweise, die seine Klassifizierung als Erreger einer menschlichen Malignität unterstützen. MCC gilt als neuroendokriner Krebs, der häufig bei sonnenexponierten Personen mit geschwächtem Immunsystem (z. B. bei älteren Menschen) auftritt. Einige Subtypen von MCV sind Bewohner des Hautmikrobioms, aber Studien des MCV-viralen Lebenszyklus bleiben nicht schlüssig.
Weiter Lesen
Weiße Martyn K et al. (2014)., Viren und menschliche Krebsarten: ein langer Weg der Entdeckung molekularer Paradigmen.
Schlom und Gulley (2018). Impfstoffe als integraler Bestandteil der Krebsimmuntherapie.