Harpers Ferry wurde zum ersten mal besiedelt, im Jahre 1732 von Peter Stephens, deren „Hausbesetzer-Rechte“ waren, kaufte im Jahr 1747 von Robert Harper, für den die Stadt benannt wurde. Um 1750 erhielt Harper ein Patent auf 125 Hektar (0,5 km2) am heutigen Standort der Stadt. Im Jahr 1761 gründete Harper eine Fähre über den Potomac River, die die Stadt zu einem Ausgangspunkt für Siedler machte, die in das Shenandoah Valley und weiter westlich zogen. Im Jahr 1763 gründete die Virginia General Assembly die Stadt „Shenandoah Falls at Mr .. , Harpers Fähre.Oktober 1783 besuchte Thomas Jefferson die Harpers Ferry. Er betrachtete „die Passage des Potomac durch den Blue Ridge“ von einem Felsen, der jetzt nach ihm benannt ist. Jefferson nannte die Seite “ vielleicht eine der erstaunlichsten Szenen in der Natur.“
George Washington reiste als Präsident der Patowmack Company (die gegründet wurde, um Flussverbesserungen am Potomac und seinen Nebenflüssen abzuschließen) im Sommer 1785 nach Harpers Ferry, um die Notwendigkeit von Umgehungskanälen zu ermitteln., Im Jahr 1794 führte Washingtons Vertrautheit mit der Gegend dazu, dass er den Standort für eine neue US-Waffenkammer und ein neues Arsenal vorschlug. Einige von Washingtons Familie zogen in die Gegend; Charles Washington, jüngster Vollbruder des Präsidenten, gründete die Stadt Charles Town, etwa sechs Meilen südwestlich. Präsident Washingtons Ur-Ur-Neffe, Colonel Lewis Washington, wurde während John Browns Überfall 1859 als Geisel gehalten.
1796 kaufte die Bundesregierung ein Grundstück von den Erben von Robert Harper, und drei Jahre später begann der Bau der US-Waffenkammer und des Arsenals in Harpers Ferry., Zwischen 1801 und 1861, als es zerstört wurde, um die Eroberung während des Bürgerkriegs zu verhindern, produzierte die Waffenkammer mehr als 600.000 Musketen, Gewehre und Pistolen. Die Industrialisierung setzte sich 1833 fort, als der Chesapeake& Ohio Canal Harpers Ferry erreichte und ihn mit Washington, DC verband.Ein Jahr später begann die Baltimore & Ohio Railroad den Zugverkehr durch die Stadt.Oktober 1859 führte der radikale Abolitionist John Brown eine Gruppe von 21 Männern bei einem Überfall auf das Arsenal an., Brown und seine Männer griffen mehrere Gebäude an und eroberten sie; Er hoffte, mit den gefangenen Waffen einen Sklavenaufstand im ganzen Süden zu initiieren. John Browns Männer wurden schnell von lokalen Bürgern und Milizen niedergemetzelt und gezwungen, im Motorhaus neben der Waffenkammer Zuflucht zu suchen. Ein Kontingent von US-Marines, angeführt vom damaligen Oberstleutnant Robert E. Lee, stürmte das Motorenhaus und eroberte die meisten Angreifer, tötete einige und erlitt selbst ein einziges Opfer. Brown wurde wegen Verrats gegen das Commonwealth of Virginia vor Gericht gestellt, verurteilt und in Charles Town erhängt., Der Überfall war ein Katalysator für den Bürgerkrieg.
Der Bürgerkrieg war für Harpers Ferry katastrophal, der zwischen 1861 und 1865 acht Mal den Besitzer wechselte. Als Virginia im April 1861 abspaltete, versuchte die US-Garnison, das Arsenal zu verbrennen und die Maschinen zu zerstören, um zu verhindern, dass die Konföderierten es benutzen. Einheimische retteten die Ausrüstung, die die Konföderierte Armee an einen sichereren Ort in ihrer Hauptstadt Richmond verlegte. Die US-Armee erneuerte die Waffenproduktion in Harpers Ferry nie.,
Nach dem Ende des Bürgerkriegs wurde 1867 das historisch schwarze Storer College auf Camp Hill von Reverend Nathan Cook Brackett gegründet. Zu den bemerkenswerten Alumni zählen die Jazzlegende Don Redman und der erste Präsident der Bundesrepublik Nigeria, Nnamdi Azikiwe. Das Storer College wurde im Juni 1955 geschlossen und der Campus ist heute Teil des Harpers Ferry National Historical Park.August 1906 hielt die Niagara-Bewegung unter der Leitung des Autors und Gelehrten W. E. B. Du Bois und des politischen Aktivisten William Monroe Trotter ihr erstes Treffen auf amerikanischem Boden auf dem Campus des Storer College ab., Die dreitägige Versammlung, die abgehalten wurde, um die Bürgerrechte für Afroamerikaner zu sichern, wurde später von DuBois als „eines der größten Treffen, das amerikanische Neger jemals abgehalten haben.“1911 schlossen sich die Mitglieder der Niagara-Bewegung mit anderen zusammen, um die National Association for the Advancement of Colored People, besser bekannt als NAACP, zu gründen.
1944 wurde der größte Teil der Stadt Teil des National Park Service und wird heute als Harpers Ferry National Historical Park gepflegt., Alle Bereiche der Stadt, die sich nicht im Park befinden, befinden sich im vom Bund anerkannten historischen Viertel Harpers Ferry.