Anfang 2017 hungerten Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC) oder Leberkrebs nach neuartigen Behandlungen: Es war ein Jahrzehnt her, seit das Zielarzneimittel Nexavar (Sorafenib) von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Bis Ende des Jahres enthielt die Toolbox der Onkologen zwei weitere Medikamente, die nach Nexavar im Falle eines Fortschreitens der Krankheit angewendet werden konnten — die gezielte Behandlung Stivarga (Regorafenib) und die Immuntherapie Opdivo (Nivolumab).,
Jetzt bewegen sich zusätzliche gezielte Medikamente und Immuntherapien durch die Pipeline, zusammen mit einem Virus, das Leberkrebszellen infizieren und abtöten soll, aber umgebende gesunde Zellen schont.
AKTUELLE ZULASSUNGEN
„Dies war ein unglaubliches Jahr und eine positive Zeit in Bezug auf unsere Therapien für (Patienten mit) Leberkrebs“, sagt Ghassan K. Abou-Alfa, MD, ein medizinischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City., „Wir haben in den letzten 10 Jahren versucht zu sehen,wie wir das Ergebnis von Sorafenib verbessern können, indem wir verschiedene Dinge ausprobieren — Kombinationstherapien oder sogar eine Zweitlinientherapie. Es wurden viele große Anstrengungen unternommen, und leider waren alle negativ. Dieses Jahr war jedoch ziemlich beeindruckend.“
Nexavar war „die erste systemische Therapie mit einem Überlebensvorteil für HCC“, so Amit G. Singal, MD,, associate professor für innere Medizin und ärztlicher Direktor der Parkland-Leber-Tumor-Programm an der University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas. Das Medikament ist als Tyrosinkinase – Inhibitor (TKI) bekannt, da es auf bestimmte krebstreibende Proteine oder Kinasen abzielt und diese deaktiviert.
Im April 2017 genehmigte die FDA ein weiteres TKI, Stivarga (Regorafenib), da gezeigt wurde, dass es das Überleben im Vergleich zu Placebo nach vorheriger Exposition gegenüber Nexavar verbessert, sagt Abou-Alfa. In einer Phase-3-Studie betrug das mediane Gesamtüberleben 10.,6 monate mit Stivarga plus beste unterstützende Pflege im Vergleich zu 7,8 Monaten für Placebo plus beste unterstützende Pflege. Stivarga, das Proteine deaktiviert, die helfen, die Blutgefäße zu wachsen, die Tumore ernähren, soll nach Nexavar verwendet werden, wenn das Fortschreiten der Krankheit auftritt.
In der Studie, die zur Zulassung führte, waren die häufigsten schwerwiegenden oder schweren Nebenwirkungen von Stivarga Bluthochdruck, Hand-Fuß-Hautreaktion, Müdigkeit und Durchfall., Andere häufige Nebenwirkungen waren Schmerzen, Appetitlosigkeit, Infektionen, Dysphonie (ein Sprachsteuerproblem), erhöhtes Bilirubin (was auf ein Leberproblem hinweisen kann), Fieber, Mukositis (Ulzeration der Auskleidung des Verdauungstraktes), Gewichtsverlust, Hautausschlag und Übelkeit.
Im September 2017 wurde eine andere Wirkstoffklasse zugelassen. Opdivo ist eine Immuntherapie, die als Checkpoint-Inhibitor bekannt ist, da sie auf ein Protein abzielt, das normalerweise das Immunsystem in Schach hält.Dies befreit das Immunsystem, um härter gegen Krebs zu kämpfen.,
In einer Phase-2-Studie sprachen 15 bis 20 Prozent der Patienten mit Leberkrebs auf Opdivo an, was zu einer FDA-Zulassung in der zweiten Zeile führte, was bedeutet, dass es nach der Erstbehandlung mit einem Medikament wie Nexavar angewendet werden sollte, falls erforderlich. Diese Bezeichnung für die zweite Zeile könnte sich jedoch ändern, wenn die Ergebnisse einer großen Phase-3-Studie, Checkmate-459, eingehen, sagt Abou-Alfa; Die Studie erwägt, ob Opdivo in der ersten Zeile wirksamer sein könnte als Nexavar.,
BEREIT FÜR DIE ZULASSUNG
In der Phase-2-Studie waren Juckreiz, Müdigkeit, Hautausschlag und Durchfall die häufigsten Nebenwirkungen von Opdivo insgesamt. Die häufigsten schwerwiegenden oder schweren Nebenwirkungen waren Indikatoren für mögliche Leber-oder Bauchspeicheldrüsenschäden.
Laut Abou-Alfa scheint ein weiteres TKI für die Erstbehandlung von Leberkrebs zugelassen zu sein. Lenvima (Lenvatinib) wurde in einer klinischen Studie mit Nexavar verglichen, und es wurde kein signifikanter Unterschied in den Überlebensergebnissen festgestellt.,
Im Juni 2017 zeigten die Ergebnisse einer Phase-3-Studie, dass das mediane Gesamtüberleben mit Lenvima 13,6 Monate betrug, verglichen mit 12,3 Monaten für Nexavar, Zahlen, die statistisch als gleichwertig angesehen werden. Lenvima war jedoch wirksamer bei der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mit einem Median von 7,4 Monaten gegenüber 3,7 Monaten mit Nexavar.
Schwerwiegende Nebenwirkungen waren bei Lenvima häufiger als bei Nexavar (57 Prozent gegenüber 49 Prozent)., Die häufigsten schwerwiegenden oder schwerwiegenden Nebenwirkungen bei beiden Arzneimitteln waren Bluthochdruck, Gewichtsabnahme, verminderte Thrombozytenzahl, erhöhte Aspartataminotransferase, die auf mögliche Leberschäden hinweist, verminderter Appetit, Durchfall und Hand-Fuß-Hautreaktion.
Der Kinase-Inhibitor Cabometyx (Cabozantinib), ein Inhibitor des Proteins c-MET, sieht für die Behandlung mit Secondline vielversprechend aus. In der Vergangenheit hat sich das experimentelle Medikament Tivantinib, das auch c-MET hemmt, im Vergleich zu Placebo bei c-MET-positiven Patienten mit Leberkrebs nicht als wirksam erwiesen., Aber wenn Cabometyx im Vergleich zu Placebo bei einer breiteren Gruppe von zuvor behandelten Patienten untersucht wurde — diejenigen, deren Leberkrebs mutiertes c-MET exprimierte und diejenigen, deren Krankheit negativ für das Protein war — brachte die Studie hoffnungsvolle Ergebnisse, sagt Abou-Alfa.
Diese Daten wurden während des jährlichen gastrointestinalen Krebssymposiums im Januar berichtet, das von der American Society of Clinical Oncology veranstaltet wurde. Die Forscher zitierten ein medianes Gesamtüberleben von 10, 2 Monaten mit Cabometyx im Vergleich zu 8 Monaten mit Placebo und ein medianes progressionsfreies Überleben von 5, 2 Monaten mit Cabometyx im Vergleich zu 1, 9 Monaten mit Placebo., Die gesamtansprechrate unter den Teilnehmern war 4 Prozent mit Cabometyx und 0,4 Prozent mit placebo.
ERSTE ZEILE VERSUS ZWEITE ZEILE
Zu den häufigsten schwerwiegenden oder schweren Nebenwirkungen, die in der Cabometyx-Gruppe häufiger auftraten, gehörten Hand-Fuß-Hautreaktionen, Bluthochdruck, Anzeichen von Leberschäden, Müdigkeit und Durchfall.
Wenn alle oder viele dieser Medikamente zugelassen werden, werden sich Wissenschaftler und Ärzte mit der Frage auseinandersetzen, welche als Erstbehandlung verwendet werden sollten und welche in der zweiten Zeile., Abou-Alfa beschreibt dieses Sequenzierungsproblem als eine seiner größten Herausforderungen. Die Antworten hängen von Daten aus laufenden klinischen Studien zu Cabometyx, Opdivo und anderen Arzneimitteln ab, sagt er.,
AM HORIZONT
Wenn die Phase-3-CheckMate-459-Studie nachweist, dass Opdivo wirksamer ist als Nexavar als Erstlinienbehandlung, und andere Studien auch die anfängliche Immuntherapie begünstigen, erwarten die Patienten, dass die Ärzte Checkpoint-Inhibitoren als Erstbehandlung verwenden, wodurch die TKIs in die Zweitlinieneinstellung verschoben werden, sagt Abou-Alfa und fügt hinzu, dass es noch nicht genügend Daten gibt, um zu erraten, welche TKIs vor anderen verwendet werden..
Andere mögliche Behandlungen sind weiter am Horizont.,
Als Erstbehandlung testen Forscher in der HIMALAYA-Studie eine Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Imfinzi (Durvalumab) und Tremelimumab.
In der zweiten Zeile wird Keytruda (pembrolizumab), ein weiterer Checkpoint-Inhibitor, getestet. Die auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass das Medikament bei 16,1 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs, die zuvor mit Nexavar behandelt wurden, eine Reaktion auslöste, die an einer Studie teilnahmen.
Sechs Monate aus, von diesen Ersthelfern, 43.,1 Prozent profitierte weiterhin von dem Medikament und 77,9 Prozent hatten kein Fortschreiten der Krankheit erlebt.
Nebenwirkungen traten bei 73,1 Prozent der Patienten auf, wobei Müdigkeit und Anzeichen von Leberschäden bei mehr als 10 Prozent und schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich eines Todes, bei 25 Prozent auftraten.
Es ist noch nicht sicher, ob die Verwendung von Immuntherapien und TKIs zusammen die Ergebnisse verbessern wird, aber die Idee ist auf dem Tisch, sagt Abou-Alfa. Er ist auch sehr hoffnungsvoll über Ansätze zur Behandlung, die eher lokal als systemisch sind., „Ich bin sehr glücklich zu sehen und sehr stolz darauf, dass ich an den Bemühungen mit Pexa-Vec beteiligt bin, die als intratumorale Injektion auf Sorafenib betrachtet werden“, sagt Abou-Alfa über das onkolytische Virus, das speziell auf Leberkrebszellen abzielt und diese abtötet. „Wir werden diese Phase-3-Studie bald sehen. Es ist im Gange, und wir werden sehen, wohin es uns bringen wird.
„Es ist eine beeindruckende Anstrengung“, fährt er fort, “ aber die andere Sache, die viel Potenzial haben wird, obwohl wir noch keine Daten gesehen haben, wird CAR (chimärer Antigen-Rezeptor) sein-T-Zell-Therapie.,“Dies beinhaltet das Entfernen von Immunzellen von Patienten, das Engineering, um Krebszellen zu erkennen und abzutöten, die mit bestimmten Proteinen assoziiert sind, und das Reinfusing der starken T-Zellen. Derzeit wird angenommen, dass CAR-T-Zell-Therapien, die auf Leberkrebs abzielen, am effektivsten sein könnten, wenn sie auf Alpha-Fetoprotein abzielen, aber Fragen bleiben, sagt Abou-Alfa.,
In einem Jahr erwartet Abou-Alfa mit mehr Daten, dass die wissenschaftliche Gemeinschaft mehr Antworten darauf haben wird, ob Opdivo Nexavar in der Erstbehandlung am besten eignet und ob Imfinzi und Tremelimumab zusammen einen sinnvollen Nutzen bringen werden. „Noch wichtiger“, sagt er, „werden wir einige Anstrengungen in Bezug auf Antworten auf die Sequenzierung sehen, und ich würde gerne mehr Aktivität von den neuartigen Komponenten sehen, die ich erwähnt habe, wie dem Pexa-Vec-Virus oder der CAR-T-Zell-Therapie.”