KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
EMLA-Creme (Lidocain 2,5% und Prilocain 2,5%), angewendet auf intakte Haut Unterokklusivverband, bietet dermale Analgesie durch die Freisetzung von Lidocain und Prilocain aus der Creme in die epidermalen und dermalen Schichten der Haut und durch die Ansammlung von Lidocain und prilocain in der Nähe vondermale Schmerzrezeptoren und Nervenenden. Lidocain und Prilocain sind Lokalanästhetika vom Amid-Typ., Sowohl Lidocain als auch Prilocain stabilisieren neuronale Membranen, indem sie die Ionenflüsse hemmen, die für die Initiationund Leitung von Impulsen erforderlich sind, wodurch eine lokalanästhetische Wirkung bewirkt wird.
Der Beginn, die Tiefe und die Dauer der dermalen Analgesie auf intakter Haut, die von EMLA Cream bereitgestellt wird, hängen in erster Linie abvon der Dauer der Anwendung. Um eine ausreichende Analgesie für klinische Eingriffe wie intravenöse Katheterplatzierung und Venenpunktion zu gewährleisten, sollte die EMLA-Creme mindestens 1 Stunde unter einem Okklusivverband aufgetragen werden., Um dermale Analgesie für klinische Verfahren wie Split Skin Graft Harvesting bereitzustellen, EMLA Creamsollte unter Okklusivverband für mindestens 2 Stunden angewendet werden. Eine zufriedenstellende dermale Analgesie wird 1 Stunde erreichtnach der Anwendung erreicht sie das Maximum bei 2 bis 3 Stunden und bleibt 1 bis 2 Stunden nach der Entfernung bestehen. Absorption vondie Genitalschleimhaut ist schneller und die Anfangszeit ist kürzer (5 bis 10 Minuten) als nach der Anwendung auf intakte Haut.,Nach einer 5 bis 10-minütigen Anwendung von EMLA-Creme auf die weibliche Genitalschleimhaut betrug die durchschnittliche Dauer der Wirksamenalgesie zu einem Argon-Laser-Stimulus (der einen scharfen, stechenden Schmerz hervorrief) war 15 bis 20 Minuten (Einzelvariationen im Bereich von 5 bis 45 Minuten).
Die dermale Anwendung der EMLA-Creme kann ein vorübergehendes lokales Blanchieren verursachen, gefolgt von einer vorübergehenden, lokalen Rötung oder einem Erythem.
Pharmakokinetik
EMLA Creme ist eine eutektische mischung aus lidocain 2,5% und Prilocain 2,5% formuliert als öl in wasser emulsion., In dieser eutektischen Mischung sind beide Anästhetika bei Raumtemperatur flüssig (siehe BESCHREIBUNG) und das Eindringen und die anschließende systemische Absorption von Prilocain und Lidocain sind gegenüber dem ausgeglichen, was gesehen werden würde, wenn jede Komponente in kristalliner Form separat als 2,5% topische Creme aufgetragen würde.
Absorption
Die Menge an Lidocain und Prilocain, die systemisch von der EMLA-Creme absorbiert werden, hängt direkt sowohl von der Anwendungsdauer als auch von der Fläche ab, über die sie angewendet wird. In zwei pharmakokinetischen Studien 60 g EMLA-Creme (1,5 g Lidocain und 1.,5 g Prilocain) wurde auf 400 cm2 intakte Haut am seitlichen Oberschenkel aufgetragen und anschließend mit einem Okklusivverband abgedeckt. Die Probanden wurden dann randomisiert, so dass ein-halfof die Probanden hatten die okklusive dressing und Rest Sahne entfernt, nach 3 Stunden, während der Rest in thedressing Ort für 24 Stunden. Die Ergebnisse dieser Studien sind nachfolgend zusammengefasst.,
TABELLE 1: Absorption von Lidocain und Prilocain aus EMLA-Creme: Normale Freiwillige (N=16)
Wenn 60 g EMLA-Creme 24 Stunden lang über 400 cm2 aufgetragen wurden, sind die Spitzenblutspiegel von Lidocain ungefähr 1/20 des systemischen toxischen Spiegels. Ebenso ist der maximale Prilocaine-Spiegel ungefähr 1/36 der toxiclevel. In einer pharmakokinetischen Studie wurde EMLA-Creme bei 20 erwachsenen männlichen Patienten in Dosierungen von 0,5 g bis 3,3 g für 15 Minuten auf die Penishaut aufgetragen. Die Plasmakonzentrationen von Lidocain und Prilocain nach Anwendung von EMLACream waren in dieser Studie konstant niedrig (2.,5 bis 16 ng / ml für Lidocain und 2,5 bis 7 ng / ml Fürprilocain). Die Anwendung von EMLA-Creme auf gebrochene oder entzündete Haut oder auf 2.000 cm2 oder mehr der Haut, in der beide Anästhetika absorbiert werden, könnte zu höheren Plasmaspiegeln führen,die bei anfälligen Personen zu einer systemischen pharmakologischen Reaktion führen könnten.
Die Resorption von EMLA-Creme, die auf Genitalschleimhäute aufgetragen wurde, wurde in zwei offenen klinischen Studien untersuchttrials. Neunundzwanzig Patienten erhielten 10 g EMLA-Creme, die 10 bis 60 Minuten lang in den Vaginalfornices aufgetragen wurde.,Die Plasmakonzentrationen von Lidocain und Prilocain nach Anwendung der EMLA-Creme in diesen Studien reichten von 148 bis 641 ng/ml für Lidocain und 40 bis 346 ng/ml für Prilocain und die Zeit bis zum Erreichen der Maximumkonzentration (tmax) reichte von 21 bis 125 Minuten für Lidocain und von 21 bis 95 Minuten für Prilocain.Diese Werte liegen weit unter den Konzentrationen, die voraussichtlich zu einer systemischen Toxizität führen werden (ungefähr 5000ng/ml für Lidocain und Prilocain).,
Verteilung
Das größere Verteilungsvolumen für Prilocain erzeugt die niedrigeren Plasmakonzentrationen von Prilocain beobachtetwenn gleiche Mengen Prilocain und Lidocain verabreicht werden. Bei Konzentrationen, die durch Anwendung vonemla-Creme hergestellt werden, ist Lidocain zu etwa 70% an Plasmaproteine, hauptsächlich Alpha-1-Säure, gebunden glycoprotein.At viel höhere Plasmakonzentrationen (1 bis 4 µg/ml freie Base) die Plasmaproteinbindung von Lidocain istkonzentrationsabhängig. Prilocain ist zu 55% an Plasmaproteine gebunden., Sowohl Lidocain als auch Prilocain durchqueren dieplazentare und Bluthirnbarriere, vermutlich durch passive Diffusion.
Metabolismus
Es ist nicht bekannt, ob Lidocain oder Prilocain in der Haut metabolisiert werden. Lidocain wird metabolisiertrapid von der Leber zu einer Reihe von Metaboliten einschließlich Monoethylglycinexylidid (MEGX) Undglycinexylidid (GX), die beide pharmakologische Aktivität ähnlich, aber weniger potent als die Vonlidocain. Der Metabolit 2,6-Xylidin hat eine unbekannte pharmakologische Aktivität., Nach intravenöser Verabreichung liegen die MEGX-und GX-Konzentrationen im Serum zwischen 11 und 36% bzw. zwischen 5 und 11% der Lidocainkonzentrationen. Prilocain wird sowohl in der Leber als auch in den Nieren durch Amidasen zu verschiedenen metabolisiert Metabolite einschließlich Ortho-Toluidin und N-n-Propylalanin. Es wird nicht durch Plasmaesterasen metabolisiert. Theortho-Toluidinmetabolit hat sich in mehreren Tiermodellen als krebserregend erwiesen (siehe Unterabschnitt zur Karzinogenese der VORSICHTSMAßNAHMEN)., Darüber hinaus kann Ortho-Toluidin Methämoglobinämie nachsystemischen Dosen von Prilocain ungefähr 8 mg/kg produzieren (siehe NEBENWIRKUNGEN). Sehr junge Patienten, Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und Patienten, die oxidierende Medikamente wieantimalariale und Sulfonamide sind anfälliger für Methämoglobinämie (siehe Methämoglobinämie Unterabschnitt der VORSICHTSMAßNAHMEN).
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lidocain aus dem Plasma nach IV-Verabreichung beträgt ungefähr 65 bis 150 Minuten (Mittelwert 110, ±24 SD, n=13)., Mehr als 98% einer absorbierten Dosis von Lidocainkann im Urin als Metaboliten oder Elternarzneimittel gewonnen werden. Die systemische clearance beträgt 10 bis 20 mL/min/kg(Mittelwert 13, ±3 SD, n=13). Die Eliminationshalbwertszeit von Prilocain beträgt etwa 10 bis 150 Minuten (Mittelwert 70,±48 SD, n=13). Die systemische clearance von 18 bis 64 mL/min/kg (Mittelwert 38, ±15 SD, n=13). Während intravenöser Studien war die Eliminationshalbwertszeit von Lidocain bei älteren Patienten statistisch signifikant länger (2,5 Stunden)als bei jüngeren Patienten (1,5 Stunden)., Es liegen keine Studien zur intravenösen Pharmakokinetik von Prilocainein älteren Patienten vor.
Pädiatrie
Einige pharmakokinetische (PK) Daten sind verfügbar bei Säuglingen (1 Monat bis <2 Jahre alt) und Kindern (2to <12 Jahre alt). Eine PK-Studie wurde an 9 Vollzeit-Neugeborenen durchgeführt (Durchschnittsalter: 7 Tage und mittleres Schwangerschaftsalter: 38,8 Wochen)., Die Studienergebnisse zeigen, dass Neugeborene vergleichbare Plasma-Lidocain-und Prilocainkonzentrationen sowie Blutmethämoglobinkonzentrationen aufwiesen wie in früheren pädiatrischen PK-Studien undklinischen Studien. Es gab eine Tendenz zu einem Anstieg der Methämoglobinbildung. Aufgrund von Assaylimitationen und sehr geringer Blutmenge, die von Neugeborenen gesammelt werden konnte, wurden jedoch große Schwankungen in den abovereported-Konzentrationen gefunden.
Spezielle Populationen
Es wurden keine spezifischen PK-Studien durchgeführt. Die Halbwertszeit kann bei Herz-oderhepatische Dysfunktion erhöht sein., Die Halbwertszeit von Prilocain kann auch bei Leber – oder Nierenfunktionsstörungen erhöht sein, da beide Organe am Prilocainstoffwechsel beteiligt sind.
Klinische Studien
Die Anwendung von EMLA-Creme bei Erwachsenen vor der IV-Kanüle oder Venipunktur wurde bei 200 Patienten in vierklinischen Studien in Europa untersucht. Die Anwendung für mindestens 1 Stunde ergab signifikant mehr dermale Analgesie Alsplacebo-Creme oder Ethylchlorid. EMLA-Creme war vergleichbar mit subkutanem Lidocain, war aber weniger wirksam als intradermales Lidocain., Die meisten Patienten fanden die Behandlung mit EMLA-Creme der Lidocaineinfiltration oder dem Ethylchloridspray vorzuziehen.
EMLA Creme war, verglichen mit 0,5% Lidocain-infiltration vor Haut-graft-Ernte in einem offenen labelstudy in 80 Erwachsenen Patientinnen und Patienten in England. Anwendung von EMLA Creme für 2 bis 5 Stunden zur Verfügung gestellt dermal Analgetika unvergleichlich zu Lidocain infiltration.
Die Anwendung von EMLA-Creme bei Kindern wurde in sieben Nicht-US-Studien (320 Patienten) und einer US-Studie(100 Patienten) untersucht., In kontrollierten Studien führte die Anwendung von EMLA-Creme für mindestens 1 Stunde mit oder ohne vorchirurgische Behandlung vor dem Einführen der Nadel zu einer signifikant stärkeren Schmerzreduktion als Placebo. Bei Kindern unterdas Alter von sieben Jahren war EMLA Creme weniger wirksam als bei älteren Kindern oder Erwachsenen.
die EMLA Creme wurde im Vergleich zu placebo bei der laser-Behandlung von Gesichts-port Wein Flecken in 72 pediatricpatients (im Alter von 5 bis 16). EMLA-Creme war wirksam bei der Schmerzlinderung während der Laserbehandlung.,
EMLA Creme alleine war, verglichen mit EMLA-Creme, gefolgt von Lidocain infiltration und lidocaineinfiltration allein vor der Kryotherapie zur Entfernung von männlichen Genitalwarzen. Die Daten von 121 Patientendeuteten, dass EMLA-Creme als einziges Anästhetikum bei der Behandlung der Schmerzen durch das chirurgische Verfahren nicht wirksam war., Die Verabreichung von EMLA-Creme vor der Lidocain-Infiltration sorgte für eine signifikante Linderung von Beschwerden im Zusammenhang mit der lokalanästhetischen Infiltration und war somit wirksam bei der allgemeinen Verringerung der Schmerzaus dem Verfahren nur in Verbindung mit der lokalanästhetischen Infiltration von Lidocain.
EMLA-Creme wurde bei 105 Vollzeit-Neugeborenen (Gestationsalter: 37 Wochen) für Blutentnahme-und Kreisschnittverfahren untersucht., Bei der Verwendung von EMLA-Creme bei Neugeborenen sind die Hauptanliegen diesystemische Absorption der Wirkstoffe und die anschließende Bildung von Methämoglobin. In klinischen Studien, die bei Neugeborenen durchgeführt wurden, wurden die Plasmaspiegel von Lidocain, Prilocain und Methämoglobin nicht in einem Bereich berichtet, von dem erwartet wurde, dass er klinische Symptome hervorruft.
Lokale dermale Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von EMLA-Creme in diesen Studien auf intakter Haut umfassten Blässe,Rötung und Ödeme und waren vorübergehender Natur (siehe NEBENWIRKUNGEN).,
Die Anwendung von EMLA-Creme auf Genitalschleimhäute bei geringfügigen, oberflächlichen chirurgischen Eingriffen (z. B. Entfernung von Condylomata acuminata) wurde bei 80 Patienten in einer placebokontrollierten klinischen Studie untersucht (60 Patientenerhielt EMLA-Creme und 20 Patienten erhielten Placebo). EMLA Creme (5 bis 10 g) angewendet zwischen 1 und 75minuten vor der operation, mit einer mittleren zeit von 15 minuten, zur verfügung gestellt effektive lokalanästhesie für minorsuperficial chirurgische verfahren. Das größte Ausmaß der Analgesie, gemessen durch VAS-Scores, wurde nach5 bis 15 Minuten Anwendung erreicht., Die Anwendung von EMLA-Creme auf Genitalschleimhäute als Vorbehandlung für die lokalanästhetische Infiltration wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 44 weiblichen Patienten (21patienten erhielten EMLA-Creme und 23 Patienten erhielten Placebo) untersucht, die vor einer chirurgischen Infiltration geplant warenverfahren der äußeren Vulva oder Genitalschleimhaut. EMLA-Creme auf die Genitalschleimhäute für5 bis 10 Minuten führten zu einer ausreichenden topischen Anästhesie für die lokalanästhetische Injektion.,
Individualisierung der Dosis
Die Dosis der EMLA-Creme, die eine wirksame Analgesie bietet, hängt von der Abreifung der Anwendung über die behandelte Fläche.
Alle pharmakokinetischen und klinischen Studien eingesetzt, eine Dicke Schicht EMLA Creme (1 bis 2 g/10 cm2). Die Anwendungsdauer vor der Venenpunktion betrug 1 Stunde. Die Dauer der Anwendung vor der Einnahme von Splitthickness-Hauttransplantaten betrug 2 Stunden. Eine dünnere Anwendung wurde nicht untersucht und kann zu einer weniger vollständigen Analgesie oder einer kürzeren Dauer einer adäquaten Analgesie führen.,
Die systemische Resorption von Lidocain und Prilocain ist eine Nebenwirkung der gewünschten lokalen Wirkung. Die Menge des absorbierten Arzneimittels hängt von der Oberfläche und der Dauer der Anwendung ab. Die systemischen Blutspiegel hängen von derMenge und Patientengröße (Gewicht) und die Rate der systemischen Arzneimittelausscheidung. Lange Anwendungsdauer, große Behandlungsfläche, kleine Patienten oder beeinträchtigte Elimination können zu hohen Blutspiegeln führen. Thesystemische Blutspiegel sind typischerweise ein kleiner Bruchteil (1/20 bis 1/36) der Blutspiegel, die Toxizität produzieren.,Tabelle 2 enthält die empfohlenen Höchstdosen, Anwendungsbereiche und Anwendungszeiten für Säuglinge undKinder.,/td>
* Dies sind allgemeine Richtlinien zur Vermeidung systemischer Toxizität bei der Anwendung von EMLA-Creme bei Patienten mit normaler intakter Haut und mit normaler Nieren-und Leberfunktion.
** Für individuellere Berechnung, wie viel Lidocain und Prilocain absorbiert werden können, können Ärzte die folgenden Schätzungen der Lidocain und Prilocain Absorption für Kinder und Erwachsene verwenden:
Die geschätzte mittlere (±SD) Absorption von Lidocain ist 0,045 (±0,016) mg / cm2 / hr.
Die geschätzte mittlere (±SD) Absorption von Prilocain ist 0,077 (±0,036) mg/cm2/hr.,
Eine I. V. antiarrhythmische Dosis Lidocain 1 mg/kg (70 mg/70 kg) und gibt eine Blut-Ebene von etwa 1 µg/mL.Toxizität würde bei Blutspiegeln über 5 µg/ml erwartet. Kleinere Behandlungsbereiche werden bei einem geschwächten Patienten, einem kleinen Kind oder einem Patienten mit eingeschränkter Elimination empfohlen. Eine Verringerung der Anwendungsdauer ist wahrscheinlich, um die analgetische Wirkung zu verringern.