crecen las sospechas de que las nanopartículas en la vacuna COVID-19 de Pfizer desencadenan reacciones alérgicas raras

El Informe COVID-19 de Science cuenta con el apoyo del Pulitzer Center y la Fundación Heising-Simons.

Las reacciones alérgicas graves en al menos ocho personas que recibieron la vacuna contra la COVID-19 producida por Pfizer y BioNTech en las últimas 2 semanas pueden deberse a un compuesto en el embalaje del ARN mensajero (ARNm) que forma el ingrediente principal de la vacuna, dicen los científicos., Una vacuna de ARNm similar desarrollada por Moderna, que fue autorizada para uso de emergencia en los Estados Unidos el viernes, también contiene el compuesto, polietilenglicol (PEG).

La PEG nunca se ha utilizado antes en una vacuna aprobada, pero se encuentra en muchos medicamentos que ocasionalmente han desencadenado anafilaxia, una reacción potencialmente mortal que puede causar erupciones cutáneas, una caída en picado de la presión arterial, dificultad para respirar y latidos cardíacos rápidos., Algunos alergistas e inmunólogos creen que un pequeño número de personas previamente expuestas a la PEG pueden tener niveles altos de anticuerpos contra la PEG, lo que las pone en riesgo de una reacción anafiláctica a la vacuna.

otros son escépticos del enlace. Sin embargo, el Instituto Nacional de alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos estaba lo suficientemente preocupado como para convocar varias reuniones la semana pasada para discutir las reacciones alérgicas con representantes de Pfizer y Moderna, científicos y médicos independientes y la administración de alimentos y medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés).,

NIAID también está preparando un estudio en colaboración con la FDA para analizar la respuesta a la vacuna en personas que tienen niveles altos de anticuerpos anti-PEG o que han experimentado respuestas alérgicas graves a medicamentos o vacunas antes. «Hasta que sepamos que realmente hay una historia de PEG, debemos tener mucho cuidado al hablar de eso como un trato hecho», dice Alkis Togias, jefe de la rama de alergia, asma y biología de las vías respiratorias en NIAID.

Pfizer, también, dice que está » buscando activamente seguimiento., Una declaración enviada por correo electrónico a Science señaló que ya recomienda que «el tratamiento médico apropiado y la supervisión siempre deben estar disponibles» en caso de que un vacunado desarrolle anafilaxia.

Las reacciones anafilácticas pueden ocurrir con cualquier vacuna, pero generalmente son extremadamente raras: aproximadamente una por cada 1 millón de dosis. Al 19 de diciembre, Estados Unidos había visto seis casos de anafilaxia entre 272,001 personas que recibieron la vacuna COVID-19, según una presentación reciente de Thomas Clark de los Centros para el Control y la prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos; el Reino Unido ha registrado dos., Debido a que las vacunas Pfizer y Moderna mRNA utilizan una nueva plataforma, las reacciones requieren un escrutinio cuidadoso, dice Elizabeth Phillips, investigadora de hipersensibilidad a medicamentos en el Vanderbilt University Medical Center que asistió a una reunión de NIAID el 16 de diciembre. «Esto es nuevo.»

Los informes de noticias sobre las reacciones alérgicas ya han creado ansiedad. «Los pacientes con alergias graves en los Estados Unidos se están poniendo nerviosos por la posibilidad de que no puedan vacunarse, al menos con esas dos vacunas», escribió Togias en una invitación a los participantes de la reunión., «Las alergias en general son tan comunes en la población que esto podría crear una resistencia contra las vacunas en la población», agrega Janos Szebeni, inmunólogo de la Universidad Semmelweis en Budapest, Hungría, que ha estudiado durante mucho tiempo las reacciones de hipersensibilidad a la PEG y que también asistió a la reunión del 16 de diciembre.

Los científicos que creen que la PEG puede ser la culpable enfatizan que la vacunación debe continuar. «Necesitamos vacunarnos», dice Phillips. «Tenemos que tratar de reducir esta pandemia.»Pero se necesitan más datos con urgencia, agrega:» estas próximas semanas en los Estados Unidos., van a ser extremadamente importantes para definir qué hacer a continuación.»

pasta de dientes y champú

Los ensayos clínicos de Pfizer y Moderna de las vacunas, que involucraron a decenas de miles de personas, no encontraron eventos adversos graves causados por la vacuna. Sin embargo, ambos estudios excluyeron a las personas con antecedentes de alergias a los componentes de las vacunas contra la COVID-19; Pfizer también excluyó a aquellos que previamente habían tenido una reacción adversa grave de cualquier vacuna. Las personas con reacciones alérgicas previas a alimentos o medicamentos no fueron excluidas, pero pueden haber estado subrepresentadas.,

las dos vacunas contienen ARNm envueltos en nanopartículas lipídicas (LNPs) que ayudan a transportarlo a las células humanas, pero también actúan como adyuvante, un ingrediente de la vacuna que refuerza la respuesta inmunitaria. Los LNPs están «Pegilados», químicamente Unidos a moléculas PEG que cubren el exterior de las partículas y aumentan su estabilidad y vida útil.

Las PEGs también se utilizan en productos cotidianos como pasta de dientes y champú como espesantes, solventes, Suavizantes y portadores de humedad, y se han utilizado como laxantes durante décadas., Un número cada vez mayor de productos biofarmacéuticos incluyen también compuestos Pegilados.

durante mucho tiempo se pensó que las PEGs eran biológicamente inertes, pero un creciente cuerpo de evidencia sugiere que no lo son. Hasta el 72% de las personas tienen al menos algunos anticuerpos contra PEGs, según un estudio de 2016 dirigido por Samuel Lai, ingeniero farmacéutico de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, presumiblemente como resultado de la exposición a cosméticos y productos farmacéuticos. Alrededor del 7% tienen un nivel que puede ser lo suficientemente alto como para predisponerlos a reacciones anafilácticas, encontró., Otros estudios también han encontrado anticuerpos contra la PEG, pero en niveles más bajos.

«como resultado, algunas empresas han eliminado los productos Pegilados de su pipeline», dice lai. Pero señala que el historial de seguridad de muchos medicamentos Pegilados ha persuadido a otros de que «las preocupaciones sobre los anticuerpos anti-PEG están exageradas.»

Szebeni dice que el mecanismo detrás de la anafilaxia conjugada con PEG es relativamente desconocido porque no involucra la inmunoglobulina E (IgE), el tipo de anticuerpo que causa las reacciones alérgicas clásicas. (Es por eso que prefiere llamarlas reacciones «anafilactoides»., En su lugar, la PEG desencadena otras dos clases de anticuerpos, la inmunoglobulina M (IgM) y la inmunoglobulina G (IgG), que participan en una rama de la inmunidad innata del cuerpo llamada sistema del complemento, que Szebeni ha pasado décadas estudiando en un modelo de cerdo que desarrolló.

en 1999, mientras trabajaba en el Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni describió un nuevo tipo de reacción inducida por fármacos que denominó pseudoalergia relacionada con la activación del complemento (CARPA), una respuesta inmune inespecífica a medicamentos basados en nanopartículas, a menudo Pegilados, que son erróneamente reconocidos por el sistema inmune como virus.,

Szebeni cree que CARPA explica las reacciones anafilactoides graves que algunos medicamentos Pegilados causan ocasionalmente, incluido el cáncer doxil. Un equipo reunido por Bruce Sullenger, un cirujano de la Universidad de Duke, experimentó problemas similares con un anticoagulante experimental que contenía ARN pegilado. El equipo tuvo que detener un ensayo de fase III en 2014 después de que aproximadamente el 0,6% de las 1.600 personas que recibieron el medicamento tuvieron respuestas alérgicas graves y un participante murió. «Eso detuvo el juicio», dice Sullenger., El equipo encontró que cada participante con anafilaxia tenía niveles altos de IgG anti-PEG. Pero algunos sin reacción adversa también tenían niveles altos, agrega Sullenger. «Por lo tanto, no es suficiente solo tener estos anticuerpos.»

hasta que sepamos que realmente hay una historia de PEG, debemos tener mucho cuidado al hablar de eso como un trato hecho.

en la reunión de NIAID, varios asistentes destacaron que las nanopartículas Pegiladas pueden causar problemas a través de un mecanismo que no sea CARPA., El mes pasado, Phillips y científicos de la FDA y otras instituciones publicaron un artículo que muestra que los pacientes que sufrieron una reacción anafiláctica a los medicamentos Pegilados tenían anticuerpos IgE a PEG después de todo, lo que sugiere que pueden estar involucrados, en lugar de IgG e IgM.

otros científicos, mientras tanto, no están convencidos de que PEG esté involucrado en absoluto. «Hay mucha exageración cuando se trata del riesgo de PEGs y CARPA», dice Moein Moghimi, un investigador de Nanomedicina en la Universidad de Newcastle que sospecha que un mecanismo más convencional está causando las reacciones., «Técnicamente está administrando un adyuvante en el lugar de la inyección para excitar el sistema inmunitario local. Sucede que algunas personas se excitan demasiado, porque tienen un número relativamente alto de células inmunitarias locales.»

otros notan que la cantidad de PEG en las vacunas de ARNm es Órdenes de magnitud menor que en la mayoría de los medicamentos Pegilados. Y mientras que esos medicamentos a menudo se administran por vía intravenosa, Las dos vacunas contra la COVID-19 se inyectan en un músculo, lo que lleva a una exposición retardada y un nivel mucho más bajo de PEG en la sangre, donde se encuentran la mayoría de los anticuerpos anti-PEG.,

sin embargo, las empresas eran conscientes del riesgo. En un prospecto bursátil presentado el 6 de diciembre de 2018, Moderna reconoció la posibilidad de «reacciones a la PEG de algunos lípidos o PEG asociados con la LNP. Y en un artículo de septiembre, los investigadores de BioNTech propusieron una alternativa a la PEG para la administración terapéutica de ARNm, señalando: «la Pegilación de nanopartículas también puede tener desventajas sustanciales con respecto a la actividad y la seguridad.,»

Katalin Karikó, Vicepresidenta Sénior de BioNTech que co-inventó la tecnología mRNA subyacente a ambas vacunas, dice que discutió con Szebeni si la PEG en la vacuna podría ser un problema. (Los dos se conocen bien; ambos son húngaros y en la década de 1980, Karikó enseñó a Szebeni cómo hacer liposomas en su laboratorio.) Estuvieron de acuerdo en que, dada la baja cantidad de lípidos y la administración intramuscular, el riesgo era insignificante.

Karikó enfatiza que en base a lo que sabemos hasta ahora, el riesgo sigue siendo bajo. «Todas las vacunas conllevan algún riesgo., Pero el beneficio de la vacuna supera el riesgo», dice.

Szebeni está de acuerdo, pero dice que espera que eso también sea cierto a largo plazo. Señala que ambas vacunas de ARNm requieren dos inyecciones, y le preocupa que los anticuerpos anti-PEG disparados por la primera inyección podrían aumentar el riesgo de una reacción alérgica a la segunda o a los medicamentos Pegilados.

estancia de 30 minutos.

Para comprender el riesgo, dice Phillips, es crucial desentrañar los mecanismos subyacentes a las reacciones inmunitarias y averiguar con qué frecuencia es probable que ocurran. El conocido U. S., los casos están actualmente en estudio, pero las pistas clave pueden haber desaparecido: las reacciones anafilácticas producen biomarcadores que solo permanecen en la sangre durante unas pocas horas. En la reunión de NIAID, los participantes discutieron formas de asegurar que las muestras de sangre de casos futuros se tomen de inmediato y se analicen para detectar esos marcadores.

si PEG resulta ser el culpable, la pregunta es, ¿qué se puede hacer? La detección de anticuerpos anti-PEG en millones de personas antes de ser vacunadas no es factible., En cambio, las directrices de los CDC recomiendan no administrar las vacunas Pfizer o Moderna a ninguna persona con antecedentes de reacción alérgica grave a cualquier componente de la vacuna. Para las personas que han tenido una reacción grave a otra vacuna o medicamento inyectable, los riesgos y beneficios de la vacunación deben sopesarse cuidadosamente, dice los CDC. Y las personas que podrían estar en alto riesgo de una reacción anafiláctica deben permanecer en el sitio de vacunación durante 30 minutos después de su inyección para que puedan recibir tratamiento si es necesario.

«al menos es algo que sucede rápidamente», dice Philips., «Por lo tanto, es algo que usted puede estar muy alerta, preparado para reconocer temprano y estar preparado para tratar temprano.”