avances clínicos en Hematología & Oncología
Volumen 14, Número 11, noviembre de 2016
contrapuntos:
aproximadamente 20 a 30% de los adultos diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda son positivos para el cromosoma Filadelfia, lo que se relaciona con un pronóstico precario. ¿Estos pacientes requieren tratamiento intensivo?, En los contrapuntos de este mes, los doctores Nicholas Short y Elias Jabbour abogan por un tratamiento intensivo, mientras que la Dra. Sabina Chiaretti aboga por un tratamiento no intensivo.Nicholas J. Short, MD, y Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, es un miembro de hematología/oncología en la División de Medicina del cáncer en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, es Profesor Asociado en el Departamento de leucemia en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston, Texas.,
los resultados de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (lla Ph+) solían ser sombríos. La tasa de respuesta a la quimioterapia sola osciló entre 50 y 70%, y la supervivencia general (SG) a largo plazo fue inferior a 20%.1 en la era del tratamiento solo con quimioterapia, la única manera de mejorar el desenlace de los pacientes con LLA Ph+ era a través del trasplante alogénico de células madre (TACM). Sin embargo, muchos pacientes no son candidatos para este procedimiento debido a la falta de donante, la edad avanzada o las comorbilidades.,
El papel de los inhibidores de la tirosina cinasa
el pronóstico de los pacientes con LLA Ph+ cambió con la introducción de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) en 2000. En un estudio, Thomas y sus colegas de nuestra institución mostraron que la adición de imatinib (Gleevec, Novartis) a la quimioterapia con ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona (hiper-CVAD) duplicó con creces la tasa de supervivencia a 5 años de menos de 20 a 43%.,2,3 desde entonces, se han publicado varios estudios en los que imatinib más quimioterapia intensiva produjeron tasas de supervivencia a largo plazo en el rango de 30 a 50%.4,5 por ejemplo, en una serie prospectiva grande realizada por el Medical Research Council del grupo de trabajo sobre lla para adultos del Reino Unido, la adición de imatinib a la quimioterapia mejoró claramente los resultados.5
en un estudio francés se comparó un abordaje de quimioterapia de intensidad reducida frente a un DAVC hiper como tratamiento de inducción y consolidación para adultos con LLA Ph+.,6 Este estudio encontró que estos abordajes tuvieron una eficacia equivalente, pero se produjeron menos muertes por inducción en el grupo menos intensivo. Esto apoyó el uso de quimioterapia no intensiva en combinación con un ITC. La advertencia, sin embargo, es que imatinib se administró 2 semanas y 2 semanas de descanso en este estudio, que no es la mejor manera de combinar la quimioterapia con un ITC. Continua en lugar de intermitente TKI administración ha demostrado ser más eficaz forma de entregar los TKI en Ph+.,7
En MD Anderson hemos pasado del imatinib al más potente TKI dasatinib de segunda generación (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) en combinación con hyper-CVAD.8 Esta combinación produjo una respuesta molecular completa (CMR) en 65% de los pacientes y una tasa de SG a 5 años de 46%. Un estudio francés realizado por Rousselot y sus colegas adoptó un enfoque diferente en pacientes que no estaban en condiciones de recibir quimioterapia.9 un total de 71 pacientes recibieron dasatinib más un corticosteroide, seguido de tratamiento de consolidación., La tasa de remisión completa (RC) fue de 94%, La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 27% y la tasa de SG a 5 años fue de 35%. La aparición de la mutación T315I fue común entre los pacientes en el momento de la recaída, afectando a 63% de estos pacientes.
en Italia, Chiaretti y colegas estudiaron dasatinib como parte de un régimen no intensivo en pacientes fit con una mediana de edad de 42 años.10 pacientes recibieron dasatinib y un corticosteroide durante 3 meses, y aquellos que alcanzaron una RMC continuaron recibiendo dasatinib solo. Los pacientes que no alcanzaron una RMC recibieron quimioterapia más intensiva y/o TCMC., En el estudio se observó que con el abordaje no intensivo, la tasa de CMR fue de 19%, con una tasa de SG a 3 años para toda la cohorte de 58%. Los pacientes que alcanzaron CMR tuvieron mejores desenlaces que aquellos con desenlaces menores (tasas de supervivencia sin enfermedad de 75 vs 44%, respectivamente). Además, un análisis multivariado concluyó que la RMC predijo de forma independiente el resultado.
estos resultados sugieren que debemos esforzarnos por estrategias de tratamiento en lla Ph+ que mejoren la tasa de RMC y eviten la aparición de la mutación BCR-ABL1 T315I., La clave para mejorar la tasa de RMC es con regímenes de quimioterapia más intensivos que incorporan ITC más potentes. La clave para prevenir la adquisición de esta mutación es utilizar el potente inhibidor de BCR-ABL1 de última generación ponatinib (Iclusig, Ariad).
Ponatinib es superior a dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis) e imatinib en la inhibición del producto del gen BCR-ABL1, por lo que combinamos ponatinib con Hiper-CVAD para nuestro siguiente estudio.11 al inicio del estudio, utilizamos 45 mg diarios de ponatinib., Sin embargo, después de que ocurrieron 2 eventos vasculares entre los primeros 30 pacientes, modificamos el estudio y reducimos la dosis de ponatinib a 45 mg al día durante las primeras 2 semanas, seguido de 30 mg al día hasta alcanzar la RMC, y luego seguido de 15 mg al día indefinidamente. Hemos tratado a casi 60 pacientes (mediana de edad, 54 años) con este régimen, y hemos producido una tasa de CMR del 79% y una tasa de supervivencia a 3 años del 80%, resultados que son superiores a cualquier otro informe previo en lla Ph+., Además, cuando realizamos un análisis a los 4 meses del TCMC, no observamos una diferencia a favor del trasplante. Esto sugiere que el TACM puede no ser necesario en pacientes tratados con quimioterapia intensiva más ponatinib. Notablemente, tampoco vimos más eventos vasculares después de modificar nuestro régimen para reducir la dosis de ponatinib.
utilizando datos de nuestra institución sobre hiper-CVAD más dasatinib o ponatinib, hemos realizado un análisis de propensity score de estos dos ensayos de fase 2 con el fin de comparar la eficacia relativa de cada uno de estos regímenes.,12 en una población emparejada, el régimen que contenía ponatinib se asoció con una mejora significativa en las tasas de supervivencia a 3 años en comparación con el régimen que contenía dasatinib (83% frente a 61%, respectivamente). Esta mejora fue probablemente impulsada por las respuestas moleculares más profundas logradas con ponatinib.
El valor de la quimioterapia intensiva
En MD Anderson tomamos el enfoque de la quimioterapia intensiva más ponatinib, mientras que Chiaretti y otros usan quimioterapia no intensiva más un TKI., La tasa de RC con ambos abordajes es similar, de casi 100%, pero la tasa de CMR es de aproximadamente 80% con nuestro régimen, en comparación con solo 20% con el régimen no intensivo. Cabe destacar que la RMC es un resultado terapéutico importante, y nuestro grupo ha informado recientemente sobre su impacto pronóstico en la LLA Ph+.13 en este análisis de pacientes con LLA Ph+ que no se sometieron a TCMC en la primera remisión, el logro de la RMC a los 3 meses fue el único factor relacionado con la SG. La tasa de SG a 4 años para los pacientes que alcanzaron la RMC fue de 66%, y el impacto de la RMC fue independiente del ITC recibido.,
con base en estos hallazgos, creemos que el TCMC no es necesario en la primera remisión para los pacientes que logran una RMC y que continúan con terapia de ITC indefinida. Con este enfoque adaptado al riesgo, somos capaces de realizar muchos menos de estos procedimientos y, por lo tanto, ahorramos a muchos pacientes la morbilidad y mortalidad asociadas al TACM. La fuerte asociación de respuestas moleculares más profundas con resultados en la LLA Ph+ destaca la importancia de elegir un régimen con la mejor probabilidad de inducir una RMC temprana., El uso de quimioterapia intensiva en combinación con un ITC de última generación da como resultado tasas más altas de RMC que los regímenes menos intensivos y, por lo tanto, utilizamos este enfoque para todos los pacientes con LLA Ph+ que están en condiciones de recibir tratamiento intensivo.
nuevos enfoques
Por supuesto, esperamos eliminar algún día la necesidad de quimioterapia intensiva sin poner en peligro la eficacia. Un agente que puede resultar eficaz en este sentido es blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab es un engager biespecífico de células T que se dirige a CD19 en blastos leucémicos., Ha sido aprobado para su uso en lla Ph negativo recidivante o refractaria. El medicamento también se ha probado en el entorno de LLA Ph+ recidivante o refractaria. En un estudio de 45 pacientes, la tasa de respuesta fue del 36%, y el 88% de los respondedores alcanzaron una negatividad residual mínima de la enfermedad.14 el siguiente paso en la investigación debe ser examinar este agente en combinación con ponatinib como tratamiento de primera línea para la LLA Ph+.
en conclusión, creemos que una combinación de quimioterapia intensiva y un ITC es necesaria para los pacientes aptos con LLA Ph+., El ITC se debe administrar temprano, concomitantemente con la quimioterapia e indefinidamente, en lugar de comenzar tarde o, finalmente, interrumpir el tratamiento con ITC. Según los datos disponibles en la actualidad, el ponatinib es un agente muy eficaz para la LLA Ph+, capaz de alcanzar una tasa de RC del 100% y una tasa de CMR del 79% cuando se combina con quimioterapia intensiva. Creemos que el TCMC debe reservarse para los pacientes en primera remisión que no hayan alcanzado una RMC a los 3 meses o más tarde., El uso de quimioterapia intensiva más un ITC permite el logro de la tasa más alta posible de RMC y, por lo tanto, minimiza la necesidad de TCMC. En el futuro, con el tiempo esperamos eliminar la necesidad de quimioterapia intensiva mediante el uso de una combinación de un TKI más un nuevo agente como blinatumomab u otro nuevo anticuerpo monoclonal (por ejemplo, inotuzumab ozogamicina).
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El tratamiento intensivo no es necesario, al menos en Inducción
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, es profesora asistente en el Departamento de Bio-tecnologías celulares y Hematología en la Universidad Sapienza en Roma, Italia.,
la LLA Ph+ es una entidad clínica caracterizada por la presencia de la translocación t(9;22) (q34;q11), que crea la transcripción BCR-ABL1. Esta transcripción, que fue reconocida por Nowell y sus colegas en la década de 1960, es patognomónica tanto de la leucemia mieloide crónica como de la LLA Ph+. De hecho, el reconocimiento y la causalidad de esta transcripción han llevado a la generación de moléculas dirigidas hacia la quinasa ABL1.
en el pasado, la LLA Ph + se consideraba el subgrupo de LLA con peor pronóstico. La quimioterapia fue ineficaz en la mayoría de los casos a menos que fuera seguida de un TCMC.,1 el pronóstico ha cambiado drásticamente desde la introducción de los ITC, ahora en su tercera generación, que conducen a la remisión hematológica completa (RHC) en prácticamente todos los casos y han mejorado tanto la SG como la supervivencia sin enfermedad (SSE). Como resultado, la SG y la SSE en la LLA Ph+ ahora son similares a las de otros subtipos de lla, y mejor en los ancianos, y pronto pueden incluso llegar a ser superiores en todas las edades.
a la luz de lo que ahora sabemos, estamos buscando las respuestas a 3 preguntas principales: (1) ¿realmente necesitamos un tratamiento intensificado, al menos en la inducción?, (2) ¿es el tratamiento intensificado la única manera de aumentar aún más la eliminación mínima residual de la enfermedad? y (3) ¿todos los pacientes requieren TCMC?
regímenes basados en tratamientos de inducción no intensivos
la incidencia de LLA Ph+ aumenta con la edad, detectándose más del 50% de los casos después de la quinta década de vida.2,3 esto tiene implicaciones clínicas importantes porque los pacientes ancianos suelen tener varias comorbilidades y, por lo tanto, no se consideran aptos para recibir tratamiento intensivo., Por esta razón, el Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’adulto (grupo GIMEMA) llevó a cabo un ensayo (GIMEMA Lal 0201-B) en pacientes ancianos utilizando una estrategia de inducción basada en imatinib. Los pacientes recibieron corticosteroides para la profilaxis de las complicaciones del sistema nervioso central (SNC), pero no recibieron quimioterapia sistémica. Los 29 pacientes (mediana de edad, 69 años; intervalo, 61-83 años) incluidos en el estudio alcanzaron una RHC y se documentó una remisión molecular en 1 paciente más., Aunque este estudio no abordó el tratamiento después de la remisión debido a la edad de los pacientes, representó la primera prueba de principio de la eficacia de un tratamiento de inducción que no incluyó quimioterapia sistémica.4
El ensayo GIMEMA Lal 0904 fue una extensión natural del ensayo 0201-B que incluyó pacientes más jóvenes (n=49; mediana de edad, 45,9 años; rango, 16,9-59,7 años). Se aplicó la misma estrategia de inducción, seguida de un ciclo de consolidación con dosis altas de citarabina más mitoxantrona (HAM) y, siempre que fue posible, mediante TCM alogénico o autógeno., Se obtuvieron resultados similares, con una tasa de RHC del 96% después de la inducción con imatinib solo y del 100% después de la HAM. La SG a 5 años fue de 48,8% y la SSE a 5 años fue de 45,8%; estos representan las mejores tasas de supervivencia a largo plazo notificadas hasta la Fecha5, excepto las notificadas a los 2 años con el TKI ponatinib de tercera generación.6
GIMEMA LAL 1205 tomó un enfoque similar, aunque utilizó el TKI de segunda generación dasatinib, un TKI más potente que tiene la limitación de ser ineficaz hacia la mutación gatekeeper T315I.7 Todos los pacientes de este ensayo (n=55; mediana de edad, 53.,6 años, sin límite de edad superior) alcanzó una RHC en el momento de la inducción. Además, el nivel de BCR-ABL1 cayó por debajo de 10-3 en el 22,7% de los casos.
finalmente, GIMEMA LAL 1509 también utilizó dasatinib seguido de quimioterapia (manuscrito en preparación). En este ensayo, 58 de 60 pacientes (97%) alcanzaron una RHC al final de la inducción, la SSE fue de 58,3% y la SG fue de 49% a los 30 meses, y se obtuvo una RMC (es decir, BCR/ABL1/ABL1=0) en 19% de los casos.
Otros grupos han proporcionado resultados similares., El ensayo Ph-08 del programa Español de tratamiento en Hematología (PETHEMA) 8,que se basó en un régimen de quimioterapia menos intensivo y un aumento de la dosis de imatinib, produjo tasas de RHC de 100% entre los 29 pacientes inscritos (Edad Media, 42 años), una RMC en 39% de los casos y una mejora de la SSC a 2 años en comparación con los controles históricos (67 vs 37%, respectivamente).
el estudio European Working Group on Adult ALL (Ewall) utilizó recientemente quimioterapia menos intensiva más imatinib en pacientes de edad avanzada (n=71; mediana de edad 69 años).,9 La tasa de RHC en este estudio fue de 96%, un total de 20% de los pacientes alcanzaron una RMC tras la inducción y la tasa de SG a 5 años fue de 36%.
Por último, el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL) describió recientemente una comparación formal.10 los autores compararon los resultados obtenidos en 268 pacientes tratados con quimioterapia de intensidad reducida más imatinib o con el régimen estándar de imatinib / hiper-DAVC, y mostraron que las tasas de RHC fueron significativamente mejores en los pacientes que recibieron tratamiento desintensificado (98 frente a 91%)., Las respuestas moleculares fueron comparables en ambos grupos y se observó una tendencia hacia una ligera superioridad que no fue estadísticamente significativa en la SG a 5 años (48,3 vs 43,0%) y la SSC (42,2 vs 32,1%).,
tomados en conjunto, estos resultados conducen a 3 conclusiones importantes: (1) prácticamente todos los pacientes pueden lograr una RHC tras la inducción; (2) en algunos casos, dependiendo de la potencia del ITC utilizado, se puede lograr una remisión molecular mayor y/o CMR, lo que apunta al papel de los enfoques no intensivos en la inducción y el mantenimiento de las respuestas moleculares; y (3) en todos los ensayos descritos anteriormente, no se registraron muertes o muy pocas en la inducción en comparación con los controles históricos. (No hubo muertes en los ensayos GIMEMA o el ensayo PETHEMA Ph-08, y solo 1 muerte ocurrió en el estudio GRAALL.,) Esto demuestra que una estrategia no intensiva tiene la ventaja de evitar la toxicidad, que todos los estudios han reportado con un tratamiento más intensivo.
ensayos en curso y futuros
Ponatinib, el pan-TKI experimental de tercera generación que está activo contra la mutación gatekeeper T315I, actualmente está proporcionando resultados impresionantes. Investigadores del MD Anderson Cancer Center publicaron recientemente los resultados de un ensayo basado en la combinación de ponatinib y el régimen hiper-CVAD.,6 de los 37 pacientes incluidos (uno de ellos ya estaba en RC en el momento de la inclusión), todos lograron una RC—con el 26% logrando una RMC en la inducción. La SSC y SG a 2 años de 81 y 80,4%, respectivamente, son sumamente alentadoras. Sin embargo, se registraron 6 muertes relacionadas con la toxicidad entre los pacientes que tenían una RC.
siguiendo la estrategia de GIMEMA, actualmente estamos completando un ensayo para pacientes de edad avanzada o no aptos para someterse a tratamiento intensivo (GIMEMA LAL 1811)., Este tratamiento se basa en la inducción con ponatinib (45 mg) y corticosteroides para la profilaxis del SNC, seguido de ponatinib hasta la progresión o hasta que se registre un acontecimiento adverso grave. Aunque los datos preliminares parecen extremadamente prometedores, el estudio todavía está inscribiendo pacientes en el momento de esta edición.
una paciente está siendo tratada aquí en la Universidad Sapienza, una mujer de 85 años que fue diagnosticada con LLA Ph+ en febrero de 2016 y logró una RMC en el día 22 del tratamiento., Interrumpimos temporalmente el tratamiento con ponatinib debido a un episodio de hipertensión y reanudamos el tratamiento 2 semanas después con una dosis reducida de 30 mg. A los 6 meses del diagnóstico, su estado clínico es excelente y tiene una RMC persistente. Este hallazgo refuerza la noción de que el tratamiento no intensivo es al menos tan efectivo como la terapia intensificada, sin producir toxicidades limitantes de la dosis.,
conclusión
En conclusión, aunque el papel del tratamiento de consolidación con TCMC sigue representando la mejor opción curativa, al menos por el momento, los datos que se presentan muestran claramente que una inducción sin quimioterapia o un régimen no intensivo proporcionan los mejores resultados generales. Por último, es probable que la introducción de nuevos agentes inmunoterapéuticos, como blinatumomab, mejore aún más el resultado de estos pacientes y permita evitar el TCA en una proporción de casos.
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