farmacología clínica
mecanismo de acción
crema de EMLA (lidocaína 2.5% y prilocaína 2.5%), aplicada a la piel intacta bajo oclusivo aderezo, proporciona analgesia dérmica por la liberación de lidocaína y prilocaína de la crema en las capas la acumulación de lidocaína y prilocaína en las proximidades de los receptores dérmicos del dolor y las terminaciones nerviosas. La lidocaína y la prilocaína son agentes anestésicos locales de tipo amida., Tanto la lidocaína como la prilocaína estabilizan las membranas neuronales inhibiendo los flujos iónicos necesarios para la iniciación y conducción de impulsos, efectuando así la acción anestésica local.
el inicio, la profundidad y la duración de la analgesia dérmica en la piel intacta proporcionada por la crema EMLA dependen principalmente de la duración de la aplicación. Para proporcionar suficiente analgesia para procedimientos clínicos tales como la colocación de catéter intravenoso y la punción venosa, la crema EMLA debe aplicarse bajo un apósito oclusivo durante al menos 1 hora., Para proporcionar analgesia dérmica para procedimientos clínicos como la cosecha de injertos de piel dividida, la crema EMLA debe aplicarse bajo apósito oclusivo durante al menos 2 horas. La analgesia dérmica satisfactoria se alcanza 1 aplicación de hourafter, alcanza el máximo en 2 a 3 horas, y persiste por 1 a 2 horas después de retiro. La absorción de la mucosa genital es más rápida y el tiempo de inicio es más corto (5 a 10 minutos) que después de la aplicación a la piel intacta.,Después de una aplicación de 5 a 10 minutos de la crema EMLA a la mucosa genital femenina, la duración media de la algesia efectiva a un estímulo láser de argón (que produjo un dolor agudo y punzante) fue de 15 a 20 minutos (variaciones individuales en el rango de 5 a 45 minutos).
la aplicación dérmica de EMLA Cream puede causar un escaldado local transitorio seguido de un eritema transitorio o local.
Pharmacokinetics
EMLA Cream es una mezcla eutéctica de lidocaína al 2,5% y prilocaína al 2,5% formulada como aceite en emulsión acuosa., En esta mezcla eutéctica, ambos anestésicos son líquidos a temperatura ambiente (ver descripción) y la penetración y posterior absorción sistémica tanto de la prilocaína como de la lidocaína son superiores a lo que se vería si cada componente en forma cristalina se aplicara por separado como una crema tópica al 2,5%.
absorción
la cantidad de lidocaína y prilocaína absorbida sistémicamente de la crema EMLA está directamente relacionada tanto con la duración de la aplicación como con el área sobre la que se aplica. En dos estudios farmacocinéticos, 60 g de crema EMLA (1,5 g de lidocaína y 1.,5 g de prilocaína) se aplicó a 400 cm2 de piel intacta en el muslo lateral y luego se cubrió con un apósito oclusivo. Los sujetos fueron entonces aleatorizados de tal manera que a la mitad de los sujetos se les retiró el apósito oclusivo y la crema residual después de 3 horas, mientras que el resto dejó el apósito en su lugar durante 24 horas. A continuación se resumen los resultados de esos estudios.,
tabla 1: absorción de lidocaína y prilocaína a partir de crema EMLA: voluntarios normales (N=16)
cuando se aplicaron 60 g de crema EMLA sobre 400 cm2 durante 24 horas, los niveles máximos de lidocaína en sangre son aproximadamente 1/20 del nivel Tóxico sistémico. Del mismo modo, el nivel máximo de prilocaína es de aproximadamente 1/36 del nivel tóxico. En un estudio farmacocinético, se aplicó EMLA crema a la piel del pene en 20 pacientes varones adultos en dosis de 0,5 g a 3,3 g durante 15 minutos. Las concentraciones plasmáticas de lidocaína y prilocaína tras la aplicación de EMLACream en este estudio fueron consistentemente bajas (2.,5 a 16 ng/mL para la lidocaína y 2,5 a 7 ng/mL para la prilocaína). La aplicación de la crema EMLA sobre piel rota o inflamada, o sobre 2.000 cm2 o más de piel donde se absorben más de ambos anestésicos, podría resultar en niveles plasmáticos más altos que podrían, en individuos susceptibles,producir una respuesta farmacológica sistémica.
la absorción de la crema EMLA aplicada a las mucosas genitales se estudió en dos ensayos clínicos abiertos. Veintinueve pacientes recibieron 10 g de crema EMLA aplicada durante 10 a 60 minutos en los fornices vaginales.,Las concentraciones plasmáticas de lidocaína y prilocaína tras la aplicación de la crema EMLA en estos estudios oscilaron entre 148 y 641 ng/mL para la lidocaína y entre 40 y 346 ng/mL para la prilocaína, y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) osciló entre 21 y 125 minutos para la lidocaína y entre 21 y 95 minutos para la prilocaína.Estos niveles están muy por debajo de las concentraciones anticipadas para dar lugar a toxicidad sistémica (aproximadamente 5000ng/mL para lidocaína y prilocaína).,
distribución
el mayor volumen de distribución de prilocaína produce las concentraciones plasmáticas más bajas de prilocaína observadas cuando se administran cantidades iguales de prilocaína y lidocaína. A las concentraciones producidas por la aplicación deemla Crema, la lidocaína se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas, principalmente al ácido alfa-1 glycoprotein.At concentraciones plasmáticas mucho mayores (1 a 4 µg/mL de base libre) la Unión de la lidocaína a las proteínas plasmáticas depende de la concentración. La prilocaína se une al 55% a las proteínas plasmáticas., Tanto la lidocaína como la prilocaína cruzan la barrera placentaria y hematoencefálica, presumiblemente por difusión pasiva.
metabolismo
no se sabe si la lidocaína o la prilocaína se metabolizan en la piel. La lidocaína es metabolizedrapidly por el hígado a un número de metabilitos incluyendo monoethylglycinexylidide (MEGX) yglycinexylidide (GX), que tienen actividad farmacológica similar a, pero menos potente que eso oflidocaine. El metabolito, 2,6-xilidina, tiene actividad farmacológica desconocida., Tras la administración intravenosa, Las concentraciones de MEGX y GX en suero oscilan entre el 11 y el 36% y entre el 5 y el 11% de las concentraciones de lidocaína, respectivamente. Prilocaine es metabolizado en el hígado y los riñones por amidases a variousmetabolites incluyendo ortho – toluidine y n-n-propylalanine. No es metabolizado por las esterasas plasmáticas. Theortho-toluidina metabolito ha demostrado ser cancerígeno en varios modelos animales (véase la Carcinogénesis apartado de PRECAUCIONES)., Además, la ortotoluidina puede producir metahemoglobinemia después de dosis sistémicas de prilocaína de aproximadamente 8 mg / kg (ver reacciones adversas). Los pacientes muy jóvenes, los pacientes con deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y los pacientes que toman medicamentos oxidantes como antitimalarios y sulfonamidas son más susceptibles a la metahemoglobinemia (ver la subsección de precauciones sobre metahemoglobinemia).
eliminación
La semivida de eliminación terminal de la lidocaína del plasma tras la administración IV es aproximadamente de 65 a 150 minutos (Media 110, ±24 de, n=13)., Más del 98% de una dosis absorbida de lidocaína puede recuperarse en la orina como metabolitos o fármaco original. El aclaramiento sistémico es de 10 a 20 mL/min/kg(media 13, ±3 de, n=13). La semivida de eliminación de la prilocaína es de aproximadamente 10 a 150 minutos (Media 70,±48 de, n=13). El aclaramiento sistémico es de 18 a 64 mL/min/kg (Media 38, ±15 de, n=13). Durante losestudios intravenosos, la semivida de eliminación de la lidocaína fue estadísticamente significativa más larga en pacientes de edad avanzada (2,5 horas)que en pacientes más jóvenes (1,5 horas)., No se dispone de estudios sobre la farmacocinética intravenosa de prilocaineína en pacientes de edad avanzada.
Pediatría
Se dispone de algunos datos farmacocinéticos (FC) en lactantes (de 1 mes a <de 2 años de edad) y niños (de 2 a < de 12 años de edad). Se realizó un estudio FC en 9 neonatos a término (Edad Media: 7 días y edad gestacional Media: 38,8 semanas)., Los resultados del estudio muestran que los neonatos tenían concentraciones plasmáticas de lidocaína y prilocaína y concentraciones sanguíneas de metahemoglobina comparables a las encontradas en estudios pediátricos previos de FC y ensayos clínicos. Hubo una tendencia hacia un aumento en la formación de metahemoglobina. Sin embargo, debido a las limitaciones de los ensayos y a la muy poca cantidad de sangre que se pudo recoger de los neonatos, se encontraron grandes variaciones en las concentraciones aproximadamente reportadas.
poblaciones especiales
No se realizaron estudios farmacocinéticos específicos. La semivida puede aumentar en la disfunción cardiaca o hepática., La semivida de Prilocaine también se puede aumentar en disfunción hepática o renal puesto que ambos órganos de These implican en metabolismo de prilocaine.
estudios clínicos
la aplicación de crema de EMLA en adultos antes de la canulación IV o la punción venosa se estudió en 200 pacientes en cuatro estudios clínicos en Europa. Aplicación durante al menos 1 hora proporcionó significativamente más analgesia dérmica thanplacebo crema o cloruro de etilo. La crema EMLA fue comparable a la lidocaína subcutánea, pero fue menos eficaz que la lidocaína intradérmica., La mayoría de los pacientes encontraron que el tratamiento con crema EMLA era preferible a la infiltración de lidocaína o al spray de cloruro de etilo.
EMLA Cream se comparó con la infiltración de lidocaína al 0,5% antes de la cosecha del injerto de piel en un estudio de etiquetas abiertas en 80 pacientes adultos en Inglaterra. La aplicación de la crema EMLA durante 2 a 5 horas proporcionó analgesiacomparable a la infiltración de lidocaína.
la aplicación de crema EMLA en niños se estudió en siete estudios no estadounidenses (320 pacientes) y en un estudio estadounidense(100 pacientes)., En estudios controlados, la aplicación de EMLA crema durante al menos 1 hora con o sin medicación prequirúrgica antes de la inserción de la aguja proporcionó una reducción del dolor significativamente mayor que el placebo. En niños menores de siete años, la crema EMLA fue menos eficaz que en niños mayores o adultos.
EMLA Cream se comparó con placebo en el tratamiento con láser de las manchas faciales de vino de Oporto en 72 pacientes pediátricos (de 5 a 16 años). La crema EMLA fue eficaz para aliviar el dolor durante el tratamiento con láser.,
La crema EMLA sola se comparó con la crema EMLA seguida de infiltración de lidocaína e infiltración de lidocaína sola antes de la crioterapia para la eliminación de las verrugas genitales masculinas. Los datos de 121 pacientes demostraron que la crema EMLA no era eficaz como agente anestésico único en el manejo del dolor del procedimiento quirúrgico., La administración de crema EMLA antes de la infiltración de lidocaína proporcionó un alivio significativo de la incomodidad asociada con la infiltración de anestésico local y, por lo tanto, fue efectiva en la reducción general del dolor del procedimiento solo cuando se usó junto con la infiltración de lidocaína con anestésico local.
La crema EMLA Se estudió en 105 recién nacidos a término (edad gestacional: 37 semanas) para la extracción de sangre y procedimientos de Circuncisión., Al considerar el uso de la crema EMLA en neonatos, Las principales preocupaciones son la absorción sistémica de los ingredientes activos y la posterior formación de metahemoglobina. En losestudios clínicos realizados en neonatos, no se notificaron los niveles plasmáticos de lidocaína, prilocaína y metahemoglobina en un rango que se espera cause síntomas clínicos.
Los efectos dérmicos locales asociados con la aplicación de la crema EMLA en estos estudios sobre piel intacta incluyeron palidez,enrojecimiento y edema y fueron de naturaleza transitoria (ver reacciones adversas).,
en un ensayo clínico controlado con placebo, se estudió la aplicación de la crema EMLA en las mucosas genitales para procedimientos quirúrgicos superficiales menores (p. ej.,eliminación de condilomas acuminados) en 80 pacientes (60 pacientes recibieron la crema EMLA y 20 pacientes recibieron placebo). La crema EMLA (5 a 10 g) aplicada entre 1 y 75 minutos antes de la cirugía, con una mediana de tiempo de 15 minutos, proporcionó anestesia local efectiva para procedimientos quirúrgicos superficiales menores. El mayor grado de analgesia, medido por las puntuaciones EVA, se alcanzó después de 5 a 15 minutos de aplicación., La aplicación de la crema EMLA a las membranas mucosas genitales como tratamiento previo para la infiltración de anestésicos locales se estudió en un estudio doble ciego controlado con placebo en 44 pacientes femeninas (21 pacientes recibieron crema EMLA y 23 pacientes recibieron placebo) programadas para la infiltración antes de un procedimiento quirúrgico de la vulva externa o la mucosa genital. La crema EMLA aplicada a las membranas mucosas genitales durante 5 a 10 minutos resultó en una anestesia tópica adecuada para la inyección de anestésico local.,
individualización de la dosis
La dosis de crema EMLA que proporciona analgesia efectiva depende de la duración de la aplicación sobre el área tratada.
todos los estudios farmacocinéticos y clínicos emplearon una capa gruesa de crema de EMLA (1 a 2 g/10 cm2). La duración de la aplicación antes de la punción venosa fue de 1 hora. La duración de la aplicación antes de tomar splitthickness injertos de piel fue de 2 horas. Una aplicación más fina no ha sido estudiada y puede resultar en una analgesia menos completa o una menor duración de la analgesia adecuada.,
la absorción sistémica de lidocaína y prilocaína es un efecto secundario del efecto local deseado. La cantidad de droga absorbida depende de la superficie y la duración de la aplicación. Los niveles sistémicos en sangre dependen de la cantidad absorbida y el tamaño del paciente (peso) y la tasa de eliminación sistémica del fármaco. La larga duración de la aplicación, el área de tratamiento grande, los pacientes pequeños o la eliminación alterada pueden dar lugar a niveles sanguíneos altos. Los niveles sanguíneos sistémicos son típicamente una pequeña fracción (1/20 a 1/36) de los niveles sanguíneos que producen toxicidad.,En el cuadro 2 se indican las dosis máximas recomendadas, las zonas de aplicación y los tiempos de aplicación para lactantes y niños.,/td>
** para un cálculo más individualizado de cuánta lidocaína y prilocaína pueden ser absorbidas, los médicos pueden usar las siguientes estimaciones de la absorción de lidocaína y prilocaína para niños y adultos:
la absorción media estimada (±de) de lidocaína es 0.045 (±0.016) mg/cm2/hr.
la absorción media estimada (±de) de prilocaína es 0.077 (±0.036) mg/cm2/hr.,
una dosis antiarrítmica intravenosa de lidocaína es de 1 mg/kg (70 mg/70 kg) y da un nivel en sangre de aproximadamente 1 µg/mL.Se espera toxicidad a niveles sanguíneos superiores a 5 µg / mL. Se recomiendan áreas más pequeñas de tratamiento en un paciente debilitado, un niño pequeño o un paciente con eliminación alterada. Disminuir la duración de la aplicación es probable que disminuya el efecto analgésico.