Introducción
El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico típicamente persistente e intratable. Esta condición no es un síntoma de un trastorno, sino un estado patológico causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso (Backonja, 2003)., Es bien sabido que el dolor neuropático es una expresión de neuroplasticidad y surge tanto del sistema nervioso periférico (SNP) como del sistema nervioso central (SNC).
Las investigaciones anteriores sobre el dolor neuropático se han centrado principalmente en el papel de las neuronas (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., Después de una lesión nerviosa, tanto la sensibilización periférica como la central actúan como mecanismos importantes de la enfermedad, incluida la sensibilización y la hiperexcitabilidad de las neuronas sensoriales primarias, así como la transmisión sináptica excitatoria mejorada o la transmisión sináptica inhibitoria reducida en las neuronas del SNC (Gold y Gebhart, 2010; Kuner, 2010). En paralelo a los cambios en la actividad de los sistemas neuronales, las células no neuronales, especialmente las células gliales, son cada vez más reconocidas como importantes en el desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático (Ji et al., 2013, 2016)., En cuanto a las células gliales en el SNC, tanto los astrocitos como la microglía tienen papeles bien documentados en la regulación del dolor neuropático, principalmente en la médula espinal y el cerebro (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).
las células gliales del SNP incluyen principalmente las células de Schwann y las células gliales satélite. Las células gliales satélite que rodean el somata de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) se activan antes de las células gliales centrales después de una lesión nerviosa y desempeñan un papel crítico en el desarrollo del dolor neuropático (Jasmin et al., 2010; Ji et al., 2013)., Las células de Schwann no solo soportan físicamente los axones largos, sino que también liberan una variedad de factores de crecimiento para nutrir y mielinizar los axones grandes asociados (Chen et al., 2012; Kidd et al., 2013; Su et al., 2016). Después de la lesión del nervio ciático, las células de Schwann activadas experimentan cambios dramáticos en la respuesta, incluyendo la modulación del fenotipo, la proliferación, la migración y la liberación de numerosos factores, que eventualmente promueven la regeneración nerviosa (Scheib y Höke, 2013). Es bien sabido que la lesión nerviosa es de suma importancia en la generación de dolor neuropático., Por lo tanto, las células de Schwann juegan un papel clave en el estudio del dolor neuropático, pero poco se sabe sobre cómo estas células regulan esta condición. En este artículo de revisión, discutiremos y actualizaremos el conocimiento actual de cómo las células de Schwann modulan el dolor neuropático, y proporcionaremos una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes (Figura 1).
la Figura 1. Interacciones entre las células de Schwann y las neuronas en diferentes condiciones de dolor después de trauma y enfermedad., Nótese que las células de Schwann pueden modular el dolor neuropático en diferentes direcciones al producir mediadores relevantes que actúan sobre receptores específicos. Las neuronas activadas también tienen un efecto de retroalimentación en las células de Schwann, completando un bucle de interacción.
las células de Schwann y su multipotencia
Las células de Schwann, las células gliales más abundantes en el SNP, incluyen dos fenotipos principales: células de Schwann mielinizantes y células de Schwann No mielinizantes. Ambos tipos se originan a partir de precursores embrionarios de la célula de Schwann derivados de la cresta neural., Inicialmente, estas células rodean los márgenes externos de los haces de axones(Kidd et al., 2013). Las células de Schwann apoyan el crecimiento axonal durante esta etapa al producir una variedad de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF; Kidd et al., 2013). Mientras maduran e interactúan con los axones, las células mielinizantes de Schwann envuelven axones más grandes en una proporción de uno a uno para producir una vaina de mielina, mientras que las células no mielinizantes de Schwann incrustan axones más pequeños, formando un haz Remak (Kidd et al., 2013).,
después de la lesión nerviosa, las células mielinizantes anteriores degradan su mielina y se convierten en una clase de células no mielinizantes, reparan las células de Schwann, que recuperan su potencial de desarrollo, incluida la capacidad de proliferación, producción de factores de crecimiento, clasificación o germinación y mielinización si reciben las señales neuronales adecuadas (Griffin y Thompson, 2008; Scheib y Höke, 2013)., Es importante destacar los sistemas de señalización que son cruciales para el desarrollo del linaje celular de Schwann, pero que tienen poco o ningún papel en la generación de células de reparación de Schwann y la regeneración nerviosa (Jessen y Arthur-Farraj, 2019). Esto fomenta la opinión de que los diferentes fenotipos de las células de Schwann y sus transiciones probablemente desempeñen un papel diferente en la regulación del dolor neuropático, pero todavía espera las herramientas selectivas para controlar las células particulares y revelar su papel específico en el proceso del dolor neuropático., Notablemente, múltiples receptores, canales y moléculas activas se alteran o activan en diferentes condiciones de dolor neuropático. Mediadores gliales, incluyendo citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento son producidos y secretados a partir de células de Schwann activadas.
los receptores, canales y moléculas activas de las células de Schwann Median el dolor neuropático
como se muestra en la tabla 1, múltiples receptores y canales se expresan en las células de Schwann y se regulan en diferentes condiciones de dolor., Aunque estas moléculas no se liberan, activan la señalización intracelular para liberar factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas que regulan los estados de dolor (Tabla 2).
la Tabla 1. Regulación de receptores y moléculas activas en células de Schwann en dolor neuropático.
la Tabla 2. Regulación de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento en células de Schwann en dolor neuropático.,
el trifosfato de adenosina (ATP) es una molécula importante en el proceso de transmisión de información del dolor (Kuan y Shyu, 2016). Esta sustancia modula la activación glial principalmente a través de la activación del receptor del canal iónico P2X y del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) P2Y (Lecca et al., 2012). Aunque ambos receptores P2X y P2Y se expresan en las células de Schwann, la acumulación de evidencia muestra que los receptores P2X juegan un papel crítico en la regulación del dolor neuropático (Mayer et al., 1998)., los ARNm para todos los subtipos de receptores P2X son detectables en las células de Schwann, con receptores P2X4–7 altamente expresados (Su et al., 2019). Los experimentos in vivo e in vitro han revelado que la expresión del receptor P2X4 está marcadamente regulada en las células de Schwann de los nervios lesionados. El bloqueo del receptor P2X4 en la microglía puede revertir la hipersensibilidad al dolor establecida después de la lesión nerviosa, y el desarrollo de hipersensibilidad al dolor después de la lesión nerviosa se previene en ratones knockout del receptor P2X4 (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., Sin embargo, no observamos un aumento de la hipersensibilidad al dolor en ratones con sobreexpresión específica del receptor P2X4 en las células de Schwann en comparación con el grupo control (Su et al., 2019). Mientras que la expresión del receptor P2X7 en las células de Schwann y las células madre derivadas del tejido adiposo se ha encontrado que contribuyen a la muerte celular inducida por ATP (Faroni et al., 2013). Notablemente, el estudio de ratones knockout P2X7 ha revelado que los nervios knockout p2x7 poseen más axones no mielinados que contienen un mayor número de paquetes Remak, lo que aumenta la nocicepción (Faroni et al., 2014b)., Otro informe sobre las células de Schwann involucradas en la regulación del dolor neuropático muestra que el trasplante de células de Schwann microencapsuladas puede aliviar el dolor neuropático al inhibir la sobreexpresión del receptor P2X2/3 en la lesión del nervio ciático (Zhang et al., 2018). El mecanismo subyacente de la regulación ascendente de los receptores P2X en la lesión nerviosa se centra en la mejora de la liberación de BDNF (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), mientras que los otros mecanismos aún no están claros.,
se sabe que los receptores Tipo Toll (TLR) regulan la inmunidad innata y se han relacionado fuertemente con la activación de las células gliales (Nicotra et al., 2012). Las TLR2, 3 y 4 están altamente expresadas en las células de Schwann tanto en el ARNm como en los niveles de proteínas (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) encontraron que las neuronas sensoriales necróticas indujeron la liberación de mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e iNOS por células de Schwann de rata cultivadas de ratones de tipo salvaje, pero no las de ratones knockout TLR2, lo que sugiere que las células de Schwann se activan a través del reconocimiento TLR2 de patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) durante la lesión nerviosa. Cabe destacar que un estudio in vivo realizado por Boivin et al. (2007) demostraron que la degeneración walleriana y la expresión de las moléculas proinflamatorias inducidas por la lesión nerviosa estaban severamente deterioradas en ratones TLR2-knockout., Sorprendentemente, la especificidad masculina de la implicación de la TLR4 espinal en el dolor neuropático sugiere una diferencia de sexo en la TLR4 y la señalización microglial (Sorge et al., 2011). A pesar de la falta de evidencia de que las células de Schwann estén involucradas en la diferencia de sexo en la señalización de TLR en el dolor neuropático, cualquier investigación para desarrollar un analgésico antagonista de TLR o caracterizar una mutación de Tlr debe tener en cuenta el efecto de las diferencias de sexo si dicha información está disponible.,
el receptor transmembrana endocítico conocido como proteína relacionada con el receptor LDL 1 (LRP1) es un potente regulador de las células de Schwann que Orquesta muchos de los cambios fisiológicos y la activación de las células de Schwann después de una lesión (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Cuando las células de Schwann pierden la función de LRP1 a través de una deleción específica de tipo celular en ratones scLRP1-/-o a través de un antagonista de la proteína asociada al receptor, tanto la supervivencia como la función de esas células se ven comprometidas (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Antes de la lesión nerviosa, la deleción del gen LRP1 en las células de Schwann resultó en la activación de genes asociados a la regeneración en las neuronas DRG y el potencial de causar dolor crónico. Aunque la presencia de células de Schwann anormales en ratones scLRP1−/− preparó neuronas DRG lesionadas para desarrollar dolor neuropático, la reparación de nervios en ratones scLRP1−/− se asoció con anormalidades en ultraestructura y principalmente en haces Remak (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,
Es bien sabido que los canales de potencial receptor transitorio de anquirina 1 (TRPA1) son altamente expresados por una subpoblación de neuronas sensoriales primarias (Story et al., 2003). Se ha demostrado que el TRPA1 media la hipersensibilidad mecánica en diferentes tipos de dolor neuropático, incluidos los inducidos por lesión del nervio periférico (Eid et al., 2008). En 2017, se encontró que TRPA1 se expresaba en células de Schwann tanto en cultivos como en el tronco del nervio ciático(de Logu et al., 2017)., El mismo estudio encontró que el silenciamiento de TRPA1 en los nociceptores atenuó la alodinia mecánica sin afectar la infiltración de macrófagos, mientras que el silenciamiento de TRPA1 en las células de Schwann redujo tanto la alodinia mecánica como la neuroinflamación. La activación de la célula de Schwann TRPA1 induce y mantiene la infiltración de macrófagos al nervio lesionado y envía señales paracrinas para activar TRPA1 en nociceptores encalentados para sostener la alodinia mecánica (de Logu et al., 2017).
El ácido Lisofosfatídico (LPA) es un lípido bioactivo que interactúa con GPCRs específicos (Ishii et al., 2004)., Al menos tres receptores LPA específicos se expresan en las células de Schwann, y se sabe que este tipo de célula expresa principalmente el receptor Lpa1 (Weiner et al., 2001). El receptor LPA1 se regula al alza después de la lesión del nervio ciático, y las células de Schwann cultivadas de ratones lpa1-nulos exhiben respuestas morfológicas muy disminuidas al LPA (Weiner et al., 2001). La inyección intratecal de LPA indujo cambios morfológicos, bioquímicos y conductuales similares a los observados después de la lesión nerviosa., Sin embargo, los ratones que carecen del receptor LPA1 no desarrollan signos de dolor neuropático después de la lesión del nervio periférico, lo que sugiere que la señalización LPA mediada por el receptor es crucial en el inicio del dolor neuropático (Inoue et al., 2004). Aunque no hay evidencia directa y precisa que caracterice el papel de los receptores Lpa1 de las células de Schwann en el dolor neuropático, el receptor LPA1 es un factor crítico en la mediación del dolor neuropático por las células de Schwann.,
receptor de ácido hidroxil carboxílico tipo 2 (HCAR2), otra clase de GPCR se expresa principalmente en adipocitos, células inmunitarias periféricas y microglía cerebral, e interviene en la lipogénesis, procesos inflamatorios (Offermanns, 2017). Recientemente, la expresión de HCAR2 se ha destacado en el nervio ciático, principalmente en células positivas para S100 marcadas específicamente por células de Schwann. Una regulación ascendente de HCAR2 en el nervio ciático y el DRG está presente en ratones neuropáticos., Además, el ligando endógeno HCAR2 β-hidroxibutirato puede reducir la alodinia táctil en modelos de dolor neuropático en ratones hembra pero no machos. Pero el efecto solo ocurre en ratones de tipo salvaje, pero no en los ratones nulos de HCAR2 (Boccella et al., 2019). Aunque HCAR2 no se expresa específicamente en las células de Schwann, y no tienen la evidencia para investigar su papel en modelos de ratones knockout condicionales, HCAR2 puede ser un nuevo receptor para la regulación del dolor neuropático.,
receptor de ácido γ-aminobutírico tipo B (GABA-B), es uno de los blancos nativos de GABA, y media la transmisión inhibitoria en el SNC. Evidencia emergente de las funciones del receptor GABA-B en el SNP sugiere su contribución en la regulación de la maduración y plasticidad de las células de Schwann (Magnaghi et al., 2006). Ambos receptores GABA-B1 y GABA-B2 están presentes en las neuronas, y también en las células de Schwann (Magnaghi et al., 2004)., Los ratones condicionales con deleción específica de los receptores GABA-B en las células de Schwann son hiperalgésicos y alodinia, que se asociaron con un fenotipo morfológico caracterizado por un aumento peculiar en el número de pequeñas fibras no mielinadas y haces Remak, incluyendo fibras C nociceptivas (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). Mientras tanto, la activación del receptor GABA-B después de los tratamientos de ligandos GABA-B con baclofeno y CGP56433, promueve la regeneración nerviosa y mejora el dolor neuropático (Magnaghi et al., 2014)., Estos hallazgos apoyan la importancia de los receptores GABA-B en el proceso de mielinización periférica y en la modulación de la actividad nociceptiva de la fibra.
El complejo de histocompatibilidad mayor de clase II (MHC-II) se presenta en las superficies de las células presentadoras de antígenos (APCs) para su reconocimiento por las células T. Los principales APC profesionales son las células dendríticas, los macrófagos y las células B (Neefjes et al., 2011). Sin embargo, bajo condiciones traumáticas e inflamatorias, las células de Schwann tienen el potencial de expresar MHC-II y presentar antígenos (Meyer zu Hörste et al., 2010a, b)., En particular, las células de Schwann regulan el MHC-II en condiciones traumáticas en ratas hembras pero no machos (Liu et al., 2012). MHC-II en las células de Schwann activa las células T auxiliares y promueve la pérdida de axón postraumático y el dolor neuropático posterior. Mientras tanto, la deleción de MHC-II en células Mielinizantes de Schwann puede disminuir la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica en un modelo de lesión por constricción crónica (CCI) en ratones hembra (Hartlehnert et al., 2017).
otros ejemplos interesantes sugieren que las células de Schwann controlan directamente el desarrollo del dolor neuropático., La deficiencia de la Vía de señalización celular de Neuregulina/ErbB induce una respuesta mejorada a la alodinia mecánica, pero no cambios en la hiperalgesia térmica (Chen et al., 2006). Además, los ratones que expresaban la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 gp120 en células de Schwann no mielinizantes y tratados con didanosina, un medicamento antirretroviral, tenían cambios en la función sensorial (alodinia térmica; Keswani et al., 2006). Otro objetivo candidato es el sistema de acetilcolina., Las neurotoxinas botulínicas, un inhibidor de la liberación de neurotransmisores acetilcolina, ejerciendo su acción mediante la escisión de proteínas de unión NSF solubles, proteínas SNARE, están bien establecidas en el tratamiento del dolor neuropático (Oh y Chung, 2015). Los experimentos in vitro mostraron que las neurotoxinas botulínicas podían interactuar con el estado proliferativo de las células de Schwann, y facilitar la proliferación de las células de Schwann (Marinelli et al., 2012)., Además, los receptores de acetilcolina están presentes en la membrana celular de Schwann, y la activación de los receptores de acetilcolina puede inducir la reorganización de la estructura de la mielina (Verdiyan et al., 2016). Aunque no hay evidencia directa para caracterizar fuertemente el papel del sistema de acetilcolina de las células de Schwann en el dolor neuropático, estos estudios indican que las neurotoxinas botulínicas pueden regular la función de las células de Schwann por el sistema de acetilcolina para reducir el dolor neuropático.,
regulación de los factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas en las células de Schwann en el dolor neuropático
en respuesta a la lesión nerviosa, los mediadores gliales producidos o liberados por las células de Schwann activadas o las células inmunitarias reclutadas también son un tema clave en el control del dolor neuropático por las células de Schwann. Como se muestra en la Tabla 2, las células de Schwann producen tanto moléculas grandes, como factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, como moléculas pequeñas, incluido el ATP. Estos mediadores de las células de Schwann desempeñan un papel crítico en la actividad neuronal y sináptica, así como en el dolor.,
las citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1 E IL-6 son mediadores gliales bien estudiados. Los niveles de expresión de estas moléculas se regulan al alza en el nervio ciático, la médula espinal y la DRG de los animales después de la ICC (Martucci et al., 2008). Las células de Schwann activadas y los macrófagos infiltrantes liberan estos mediadores, que contribuyen al daño axonal y mejoran la actividad nociceptora (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., El TNF, la citocina proinflamatoria más prominente, es detectable tan pronto como 6 h después de la lesión del nervio ciático, pero no tiene diferencia significativa con el grupo control dentro de los 7 días después de la lesión del nervio (Scholz y Woolf, 2007). Se cree que las células de Schwann residentes activadas y los macrófagos son las fuentes para la producción de TNF en la etapa temprana de la lesión del nervio ciático (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). La IL-1 y la IL-6 también se producen al inicio de la lesión, pero tienen un efecto sostenido sobre el dolor neuropático., En los modelos CCI, los niveles de ARNm de estas citocinas aumentan 1 día después de la lesión y los niveles permanecen altos hasta 21 días después de la cirugía. Además de las citocinas proinflamatorias, los mediadores antiinflamatorios también son críticos para la regulación del dolor neuropático (Martucci et al., 2008). Los informes acumulados muestran que la IL-10, el mediador antiinflamatorio predominante, se detecta en el nervio ciático después de que se desarrolla una lesión (Austin y Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Mientras tanto, varias estrategias dirigidas a aumentar el nivel de IL-10 endógena han logrado prevenir y aliviar la hipersensibilidad al dolor en varios modelos de dolor neuropático (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).
la eritropoyetina (EPO), otra citocina antiinflamatoria, se regula al alza junto con su receptor EpoR después de una lesión nerviosa, y la fuente celular primaria de EPO son las células de Schwann activadas (Li et al., 2005). En la etapa temprana de la lesión nerviosa, la Epo es capaz de reducir la producción de TNF-α y facilitar la recuperación de los estados de dolor crónico (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Por lo tanto, el equilibrio de mediadores inflamatorios y antiinflamatorios puede ser un objetivo futuro para la intervención terapéutica.
Las quimiocinas, como otro modulador del dolor, se expresan tanto en las neuronas como en las células gliales (Ji et al., 2013, 2016). En las células de Schwann, la ciclooxigenasa – 2 (COX-2) y la proteína quimioatractante de monocitos-1 (MCP-1) se expresan después de la lesión nerviosa (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Sin embargo, las fuentes celulares de estas moléculas difieren entre las etapas tempranas y tardías de la lesión nerviosa., El primer aumento en el número de células positivas ocurrió aproximadamente 1 día después de la lesión nerviosa en las células de Schwann coexpresando S-100. El segundo aumento se observó después de 7-14 días y estas células eran macrófagos coexpresando ED-1 (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). En particular, una vía distinta de ccl2 y TRPA1/estrés oxidativo indujo la acumulación de macrófagos en las células de Schwann (de Logu et al., 2017). Se ha pensado que el estrés oxidativo ejerce un efecto quimioatrayente por infiltración de macrófagos. La NADPH oxidasa-1 (NOX1) se expresa notablemente en las células de Schwann., TRPA1 en las células de Schwann activa una vía de señalización intracelular mediada por NOX1 para producir estrés oxidativo sostenido, y también mantiene la infiltración de macrófagos en los sitios de la lesión, lo que induce la alodinia activando TRPA1 en los nociceptores (de Logu et al., 2017).
se sabe que los factores de crecimiento juegan un papel importante en la supervivencia neuronal, la mielinización y la plasticidad sináptica (Park y Poo, 2013). En respuesta a la lesión del nervio ciático, las células de Schwann secretan múltiples factores de crecimiento, como NGF, BDNF y neurotrofina-3 y 4 (Scheib y Höke, 2013)., Entre estos factores, encontramos que la liberación de BDNF inducida por TNF-α más allá del nivel basal en las células de Schwann depende de P2X4R (Su et al., 2019). Sin embargo, los ratones p2x4r-knockout no muestran hipersensibilidad al dolor después de la lesión nerviosa, lo que tiene un efecto negativo en la liberación de factores de señalización intracelular, incluido el BDNF (Tsuda et al., 2003). Por otro lado, como el BDNF es un mediador clave del dolor neuropático, los ratones BDNF-knockout muestran una menor hipersensibilidad al dolor después de una lesión nerviosa en comparación con los ratones de tipo salvaje (Yajima et al., 2005)., Sin embargo, la sobreexpresión de P2X4R en las células de Schwann no dio lugar a un aumento de la hipersensibilidad al dolor. Además, la inyección intraplantar de BDNF indujo alodinia mecánica solo en ratones naïve y no en ratones con lesiones por aplastamiento del nervio ciático (Su et al., 2019).
el ATP es una importante molécula mensajera intracelular que interactúa con los purinoceptores, desempeñando un papel crucial en la formación y regulación del dolor neuropático (Burnstock, 2006). Varios subtipos de receptores P2X están altamente expresados en las células de Schwann (Su et al., 2019)., El ATP se libera de las células de Schwann en condiciones fisiológicas, y después de una lesión nerviosa, el aumento de los niveles de ATP juega un papel importante en la sensibilización periférica y central (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). El ATP liberado activa neuronas y células de Schwann para liberar ciertos mediadores, incluyendo citocinas y quimiocinas proinflamatorias (Inoue, 2006)., Notablemente, cuando el antagonista del receptor P2 de amplio espectro piridoxal fosfato-6-azofenil-2′,4′-ácido disulfónico (PPADS) se administró después de una lesión nerviosa, redujo significativamente los niveles de IL-1 E IL-6, disminuyó la alodinia táctil y la hiperalgesia térmica, y continuó ejerciendo un efecto durante 2-3 semanas después de la administración (Martucci et al., 2008).,
relación de la desmielinización y la remielinización con el dolor neuropático
Está bien establecido que la desmielinización contribuye al desarrollo del dolor neuropático al alterar las características moleculares y estructurales precisas de las fibras nerviosas. Por ejemplo, en mujeres específicamente, fragmentos algésicos de MBP liberados de la vaina intacta de mielina después de una lesión nerviosa a través de la alodinia mecánica de control de proteólisis MT1-MMP (Hong et al., 2017). La alteración de la señalización de ErbB en las células de mielinización de Schwann conduce a la desmielinización e induce hipersensibilidad mecánica(Tao et al., 2013).,
sin embargo, no se ha investigado una relación directa entre la remielinización y el alivio del dolor. Varios estudios han demostrado una asociación indirecta entre ellos. Por ejemplo, la gabapentina alivia la alodinia mecánica y térmica y mejora la remielinización nerviosa después de la constricción crónica del nervio ciático (Camara et al., 2015). La desmielinización Focal inducida por lisolecitina de los aferentes periféricos resulta en comportamientos de dolor neuropático, que son reversibles por los cannabinoides después de la remielinización nerviosa casi 3 semanas después del tratamiento (Wallace et al., 2003)., Nuestro trabajo revela que el grupo P2X4-LV está relacionado con la mejora de la remielinización y tiene el potencial de reducir la alodinia mecánica inducida por la lesión del nervio ciático (Su et al., 2019). Por lo tanto, la relación precisa de la remielinización con el dolor neuropático requerirá un estudio adicional.
conclusiones
el dolor neuropático periférico es un trastorno causado por traumatismo o enfermedad nerviosa. En este artículo de revisión, discutimos principalmente el papel de las células de Schwann en el desarrollo y alivio del dolor neuropático inducido directamente por la lesión nerviosa., De hecho, la diabetes puede inducir varios tipos de neuropatías, resultando en dolor espontáneo y eventual pérdida de la sensación de dolor (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). El estado de las células de Schwann y su comunicación con los axones podría ser perturbado, lo que en última instancia conduce a la pérdida de fibra y dolor. Sin embargo, la comprensión mecanicista de la respuesta de las células de Schwann a la diabetes no está clara. Además de la importancia de los receptores y mediadores gliales, la autofagia de las células de Schwann representa un enfoque poderoso para prevenir la aparición y cronificación del dolor neuropático (Marinelli et al., 2014)., Notablemente, la restricción calórica promueve la autofagia de las células de Schwann a través de la proteína quinasa activada por AMP y facilita la remielinización en la lesión nerviosa, lo que proporciona nueva evidencia para la autofagia de las células de Schwann como un enfoque terapéutico contra el dolor neuropático (Coccurello et al., 2018). En general, la acumulación de evidencia ha revelado el papel clave de las células de Schwann en la regulación del dolor neuropático. Una comprensión mejorada y extendida de los mecanismos neurobiológicos subyacentes del dolor neuropático permitiría el desarrollo de una terapia de dolor dirigida exitosa.,
perspectivas futuras
El estudio mecanicista aumentado de la respuesta de las células de Schwann a la lesión nerviosa podría revelar los mecanismos moleculares subyacentes específicos al dolor neuropático. El primer enfoque pertinente sería ampliar el desarrollo reciente de modelos de ratones Knockin/knockout condicionales para estudiar las funciones específicas de los genes diana expresados en las células de Schwann después de la lesión nerviosa., En segundo lugar, las células Remak Schwann no mielinizantes se caracterizan por una falta de mielina, pero también expresan de manera característica los receptores de la superficie celular y las moléculas de adhesión celular que se regulan a la baja en las células de Schwann mielinizantes. La diferencia entre los dos tipos de células de Schwann es un factor que merece estudio adicional en el futuro. En tercer lugar, el dolor neuropático puede ser el resultado de diferentes tipos de lesiones o enfermedades nerviosas, pero tiene una prevalencia más alta en las mujeres que en los hombres. También se debe dilucidar en futuros estudios cómo influyen las diferencias de sexo en el dolor neuropático., Por último, la focalización de fármacos o el trasplante de células de Schwann será de gran interés en la búsqueda de estrategias terapéuticas contra el dolor neuropático.
contribuciones del autor
GC y ZW contribuyeron a la concepción y diseño de la revisión y escribieron el primer borrador del manuscrito. ZW, GC, WS e YF escribieron secciones del manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la revisión del manuscrito, leyeron y aprobaron la versión presentada.,
financiación
Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de investigación y desarrollo clave de China (2017yfa0104704), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31872773), el programa de Investigación Básica del Departamento de Educación de la Provincia de Jiangsu (17kja180009), la Fundación de Ciencias Naturales De La Provincia de Jiangsu de China (BK20181460) y la investigación de Posgrado & programa de la innovación de la práctica de la Provincia de Jiangsu (Kycx17-1906).,
Declaración de conflicto de intereses
los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran ser interpretadas como un potencial conflicto de intereses.