introducción
la infección primaria de adolescentes y adultos jóvenes a menudo resulta en mononucleosis infecciosa con fiebre, linfadenopatía y dolor de garganta (1). Los signos y síntomas adicionales incluyen esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitosis y disfunción hepática. La fiebre y la linfadenopatía generalmente se resuelven dentro de las 2 semanas posteriores al inicio, pero pueden persistir durante un mes o, en casos raros, incluso más tiempo., El VEB está presente en las células B circulantes, y el nivel de ADN del VEB está elevado en la sangre durante el primer mes de la enfermedad. Tanto la respuesta inmune innata (especialmente las células NK) como la respuesta inmune adquirida (células CD4 y CD8 específicas del virus) tienen un papel crítico en la eliminación de la infección (2).
El control inicial del VEB en personas sanas implica células NK que pueden matar células infectadas por virus (3, 4) y secretar IFN-γ, que inhibe la proliferación de células B, y monocitos, que liberan quimiocinas en respuesta a la infección por virus (5)., Se observa una gran expansión clonal u oligoclonal de las células CD8 durante la mononucleosis infecciosa (6). La mayoría de las células CD8 se dirigen inicialmente a antígenos líticos, y estas células experimentan rápidamente apoptosis (7). Estos pacientes tienen anticuerpos modestamente elevados a los antígenos líticos del VEB, así como anticuerpos a los antígenos nucleares del VEB (AEBN), incluyendo a EBNA1.
Los pacientes poco frecuentes que se infectan con el VEB, o reactivan el VEB, desarrollan una enfermedad que no se resuelve. Algunos de estos pacientes desarrollan mononucleosis infecciosa fulminante y mueren a los pocos días o semanas de la infección primaria., Otros desarrollan un curso más crónico con síntomas similares a la mononucleosis infecciosa persistentes o intermitentes, como fiebre, linfadenopatía persistente, esplenomegalia y hepatitis por VEB. Estos pacientes son incapaces de controlar la infección por el VEB y tienen infiltración de tejidos por células T, NK o B con menos frecuencia. Tienen niveles marcadamente elevados de VEB que persisten en la sangre. Esta entidad se conoce como enfermedad crónica activa del VEB (VEBC).
Se ha notificado que algunos pacientes con CAEBV presentan alteración de la actividad de las células NK (8) o de las células T (9-13) frente a las células infectadas por el VEB., Además, se ha descrito un número reducido de células T específicas del VEB en pacientes con enfermedad por VEBC (10). A diferencia de las personas sanas con mononucleosis infecciosa, los pacientes con enfermedad de CAEBV a menudo tienen un número bajo de células CD8 específicas del VEB (10). Un estudio reciente mostró que los pacientes con CAEBV o mononucleosis infecciosa tienen una disminución en el repertorio TCR-beta y clones de células T expandidas en su sangre periférica en comparación con los portadores sanos de VEB (14). Muchos tienen niveles extremadamente altos de anticuerpos contra las proteínas líticas del VEB y carecen de anticuerpos contra la EBNA1 (13).,
definición y características de CAEBV
la enfermedad crónica activa por el virus de Epstein–Barr generalmente se define como una enfermedad crónica que dura al menos 6 meses, un aumento de los niveles de VEB en el tejido o en la sangre, y la falta de evidencia de una inmunodeficiencia subyacente conocida (15). Otros autores, particularmente cuando definen la enfermedad grave del VEBC, requieren tanto un nivel elevado de VEB en la sangre como la infiltración de tejidos por linfocitos positivos al VEB (16). Recientemente, la duración de la enfermedad necesaria para definirla se ha reducido a 3 meses (17)., Las definiciones anteriores requerían niveles elevados de anticuerpos contra la cápside viral del VEB o antígeno temprano en la sangre (18); Sin embargo, hemos encontrado que los niveles elevados de ADN del VEB en la sangre son más específicos para el VEBC que los niveles elevados de anticuerpos contra el VEB. La mayoría de los laboratorios ahora realizan pruebas de ELISA para los anticuerpos del VEB, y estos son a menudo menos útiles que el ensayo inmunofluorescente cuantitativo utilizado previamente usando la dilución de punto final del suero., Es importante que la PCR de ADN se realice utilizando células mononucleares de sangre entera o de sangre periférica, en lugar de plasma o suero, que es mucho menos sensible para el diagnóstico de la enfermedad de CAEBV.
la enfermedad crónica activa por el virus de Epstein–Barr se notificó originalmente en niños durante la infección primaria, pero en los últimos años, tal vez con el creciente reconocimiento de la enfermedad, la enfermedad del CAEBV también se ha notificado en adultos (19)., La enfermedad de CAEBV puede ser indolente con fiebre episódica, linfadenopatía y hepatitis viral seguida de períodos que son casi asintomáticos; sin embargo, durante estos períodos asintomáticos, la carga viral de Epstein–Barr permanece muy elevada. Alternativamente, la enfermedad puede tener una presentación persistente o incluso fulminante con la muerte que ocurre en unas pocas semanas. La enfermedad de CAEBV es más frecuente En asiáticos y en personas de América del Sur y Central y México. En estos pacientes, el VEB está predominantemente presente en las células T (Figura 1) o en las células NK (20)., Por el contrario, los pacientes de los Estados Unidos con CAEBV tienen más a menudo VEB en las células B O T (16). En la mayoría de las personas sanas, el VEB está latente en las células B; sin embargo, el VEB a veces se puede detectar en las células T y NK en las amígdalas (21), y el virus se ha detectado en las células T en personas con VIH (22) y otras enfermedades linfoproliferativas (23, 24). En la actualidad, no está claro cómo el virus entra en las células T y NK; estas células no expresan CD21, el receptor del VEB.
la Figura 1., Características histopatológicas de una paciente de 47 años de edad con enfermedad crónica del virus de Epstein-Barr (VEB) de células T. A) tinción de hematoxilina y eosina. Los linfocitos de pequeño a mediano tamaño sin atipia significativa infiltran el coágulo de médula ósea. B) hibridación in situ del ARN codificado por el VEB. Los linfocitos de tinción marrón son positivos para el ARN del VEB.
la expresión génica del virus de Epstein–Barr en pacientes con enfermedad de CAEBV varía., Hay cuatro patrones de expresión génica del VEB, que van desde el tipo 0 sin proteínas virales expresadas, aunque el ARN codificado por el VEB y los ARN BART se expresan, hasta el tipo 3 con todas las proteínas virales latentes expresadas, incluidos los antígenos nucleares del VEB (EBNAs) 1, 2, 3A-C y LP, y las proteínas de membrana latentes (LMP) 1 y 2. La latencia tipo 1 implica la expresión de EBNA1 y ninguna otra proteína; con la latencia tipo 2, EBNA1, LMP1 y LMP2 se expresan. Los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen latencia tipo 3, mientras que los portadores sanos del VEB tienen latencia tipo 0., La latencia tipo 1 se observa en el linfoma de Burkitt y tipo 2 en el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Hodgkin, el linfoma de células T periféricas, el linfoma angioinmunoblástico de células T y el linfoma extranodal de células NK/T (25). La mayoría de los pacientes con enfermedad por CAEBV expresan un número limitado de genes de latencia del VEB. Aunque se han notificado muchos pacientes con un patrón de latencia tipo 2 (26, 27), también se han notificado otros patrones de expresión génica del VEB, incluido el tipo 3 (28). Por lo tanto, los pacientes con CAEBV de células T y NK tienen un patrón de latencia que se asemeja al observado en linfomas de células T y de células NK con VEB positivo., Estos hallazgos son consistentes con un estudio reciente que muestra que el perfil de expresión génica celular en pacientes con CAEBV de células NK es similar al del linfoma de células NK (29).
el virus de Epstein–Barr puede ser clonal, oligoclonal o policlonal en las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con enfermedad de CAEBV. La clonalidad para el VEBEB se ha basado en la PCR de los genes receptores de células T (para el VEBEB de células T) o genes IgH (para la enfermedad de células B del VEB) (16) o en la estructura de repetición terminal del genoma del VEB (20). En un estudio de 17 pacientes, la mayoría de los pacientes tenían VEB clonal (27)., La clonalidad no indica necesariamente un peor pronóstico (20).
Las células de pacientes con CAEBV pueden expresar citocinas T-helper (TH1) (por ejemplo, interferón-γ, IL-1β, IL-2) y TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) (30). Este fracaso para expresar un patrón Th1 predominantemente antiviral se ha referido como un » perfil de citoquinas desequilibrado.»Se informó que los pacientes con enfermedad de células NK CAEBV tenían niveles más altos de IL-13 Que aquellos con enfermedad de células T (27)., Los niveles plasmáticos de ciertos microRNAs del VEB expresados a partir de la transcripción derecha del fragmento BAMH1 A (BART) son más altos en personas con enfermedad por el VEBC que en personas con mononucleosis infecciosa o controles sanos (31). Estos hallazgos sugieren que pueden ser biomarcadores útiles para el seguimiento de estos pacientes.
etiología
los informes iniciales sugirieron que la enfermedad de CAEBV puede deberse a una cepa inusual de EBV que resulta en replicación lítica, pero se ve afectada por la transformación (32, 33), o una cepa con una deleción en el genoma viral (34)., Sin embargo, un estudio posterior realizado por uno de estos grupos (35) mostró que el padre no afectado del paciente con enfermedad de CAEBV y algunos controles sanos tenían la misma cepa lítica del virus que el paciente con CAEBV, lo que indica que la cepa inusual del VEB no fue la causa de la enfermedad.
varias características del CAEBV sugieren que probablemente hay una etiología genética. En primer lugar, el deterioro de la actividad citotóxica de las células T o NK (citado anteriormente) sugiere que la enfermedad podría deberse a una inmunodeficiencia., En segundo lugar, el aumento de la tasa de la enfermedad en Asiáticos o nativos de América Central o del Sur sugiere que el fondo genético puede desempeñar un papel en la enfermedad.
un estudio reportó CAEBV en familiares (36); sin embargo, los casos más recientes no describen múltiples familiares con la enfermedad (16, 37). Los estudios no han encontrado una causa consistente para la enfermedad de CAEBV., Los pacientes que cumplían con la definición de enfermedad de células B del virus CAEBV fueron posteriormente encontrados con mutaciones heterocigotas compuestas en perforina (38), mutaciones heterocigotas compuestas en Munc13-4 (39), mutaciones heterocigotas homocigotas o mutaciones heterocigotas compuestas en Munc 18-2 (39, 40), una mutación de ganancia de función heterocigota en fosfoinositida 3-quinasa p110δ (41), una mutación en MAGT1 (42), una mutación en gata2 (43), y mutaciones homocigotas en ctps1 (44). En cada uno de los pacientes analizados, el VEB fue predominantemente en células B., En la actualidad, ningún defecto genético se ha asociado con una gran proporción de pacientes con enfermedad por CAEBV.
un análisis genético exhaustivo reciente mediante secuenciación del exoma completo mostró que las mutaciones de la línea germinal son raras en el VEBCAE, pero las mutaciones conductoras somáticas se encuentran con frecuencia en las células infectadas por el VEB (45). Se ha observado que las mutaciones conductoras, como el DDX3X y otros genes relacionados con neoplasias hematológicas malignas, se acumulan en las células T/NK infectadas por el VEB. En un caso en el que se obtuvieron muestras seriadas, se confirmó la evolución clonal de células infectadas por el VEB con mutaciones ramificadas en DDX3X., Las mutaciones en DDX3X se observan con frecuencia en el linfoma de Burkitt y en el linfoma extranodal de células NK/T (46, 47). Estos resultados indican que la adquisición en serie de mutaciones en células NK o T infectadas por el VEB tiene el potencial de provocar la transformación de las células y puede contribuir a la linfomagénesis en esta enfermedad.
aunque no se ha identificado un único defecto genético en la enfermedad por el virus de la hepatitis AEB, se observó una asociación positiva con el antígeno leucocitario humano (HLA) A26 y una asociación negativa con el B52 (48)., Curiosamente, los alelos A26 y B52 se observan con frecuencia en Asia oriental y México, donde la prevalencia de la enfermedad es alta. Se han notificado asociaciones con loci de HLA en otras neoplasias malignas asociadas al VEB que muestran distribuciones geográficamente distintas (49, 50).
VEBC en los Estados Unidos
en la serie más grande de VEBC notificada en los Estados Unidos, el VEB se detectó a menudo en células B en tejidos de pacientes, con casos de enfermedad de células T y NK menos comunes (16). La edad de inicio varió de 4 A 51 años (media de 19 años)., Los pacientes con enfermedad de células T eran más jóvenes (Edad Media 7 años) que aquellos con enfermedad de células B (Edad Media 23 años). Linfadenopatía y esplenomegalia fueron los signos y síntomas más frecuentes, seguidos de fiebre, hepatitis, hipogammaglobulinemia, pancitopenia, hemofagocitosis y hepatomegalia. Los síntomas menos comunes incluyeron neumonitis, enfermedad del sistema nervioso central y neuropatía periférica. Algunos pacientes tenían linfopenia de células B, otros tenían un número reducido de células NK y algunos tenían un número bajo de ambas células., La mayoría de las muertes se debieron a enfermedad linfoproliferativa progresiva del VEB o infecciones oportunistas.
CAEBV en Asia
El CAEBV de células T o NK tiene una predisposición geográfica, con la mayoría de los casos en Asia oriental y algunos casos en poblaciones de nativos americanos en el Hemisferio Occidental (16). Esta distribución es análoga a la del linfoma extranodal de células NK/T, también conocido como linfoma nasal de células NK/T. En Japón, casi el 60% de los casos de CAEBV son de tipo T, mientras que el 40% son de tipo NK (37)., Las células T infectadas por el VEB son variables: las células T CD4+, las células T CD8+, las células T CD4+ y CD8+, las células T CD4 y CD8 y las células T γδ han sido notificadas como el tipo de célula predominante en pacientes individuales con VEBCAE. Las células T o NK infectadas por el VEB generalmente expresan moléculas citotóxicas, como perforina, granzima y antígeno intracitoplasmático de células T (AIT)-1 (51, 52), lo que indica que tienen un fenotipo de células citotóxicas.
la edad al inicio del VEBC en Asia varió de 9 meses a 53 años (media, 11,3 años) (20). Los signos y síntomas de CAEBV difieren en frecuencia en los EE.UU. y en Asia (Tabla 1)., Típicamente en Asia, los pacientes desarrollan fiebre, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía; otros síntomas comunes son trombocitopenia, anemia, erupción cutánea, diarrea y uveítis (20). La enfermedad a veces se complica por síndrome hemofagocítico, coagulopatía, úlcera/perforación del tracto digestivo, afectación del sistema nervioso central, miocarditis, neumonía intersticial, fallo multiorgánico y sepsis (20). La neumonía intersticial, las calcificaciones en los ganglios basales y los aneurismas coronarios se observan ocasionalmente sin ningún síntoma., Algunos pacientes pueden presentar síntomas cutáneos, como Hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos y a la hidro vacciniforme. Los pacientes con alergia grave por picadura de mosquito generalmente tienen células NK infectadas por el VEB, mientras que aquellos con hidro vacciniforme a menudo tienen células γδ t infectadas por el VEB (37). Los pacientes con CAEBV a veces presentan Neoplasias de células T o NK, como linfoma extranodal de células NK/t, leucemia de células NK de crecimiento rápido y linfoma de células T periféricas (37).
la Tabla 1. Comparison of signs and symptoms of CAEBV disease in the US and Japan.,
tratamiento y pronóstico
En ausencia de tratamiento, los pacientes con CAEBV desarrollan inmunodeficiencias celulares y humorales progresivas y desarrollan infecciones oportunistas, hemofagocitosis, insuficiencia multiorgánica o linfomas de células B, T o NK positivos para el VEB (53). El CAEBV es refractario a la terapia antiviral, interferón, inmunoglobulina intravenosa y quimioterapia convencional y, por lo tanto, tiene un pronóstico precario., Muchos otros tratamientos han sido probados incluyendo agentes inmunosupresores como ciclosporina o corticosteroides, células T citotóxicas específicas del VEB autólogas, rituximab en el caso de CAEV de células B, y la combinación de Bortezomib y ganciclovir. En algunos casos, estos otros tratamientos han resultado en reducciones transitorias de los síntomas sistémicos con mejoría de las anomalías de laboratorio; sin embargo, la enfermedad eventualmente regresa y los pacientes sucumben a su enfermedad si no se someten a trasplante de células madre hematopoyéticas.,
la supervivencia de los pacientes con CAEBV tipo células T es significativamente menor, en comparación con la de los pacientes con CAEBV tipo células NK (20). El trasplante de células madre hematopoyéticas por sí solo es un tratamiento curativo de la enfermedad, aunque la incidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante es alta (54, 55).
contribuciones de los autores
todos los autores enumerados han hecho una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo y lo han aprobado para su publicación.,
Declaración de conflicto de intereses
los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran ser interpretadas como un potencial conflicto de intereses.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas. Agradecemos al Dr. Seiichi Kato, del Instituto de cáncer de Aichi, Japón, por la fotomicrografía de los portaobjetos de patología.
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