farmacología clínica
General
Propranolol es un agente bloqueador de receptores beta-adrenérgicos no selectivo que no posee otra actividad del sistema nervioso autónomo. Compite específicamente con agentes agonistas del receptor beta-adrenérgico para los sitios receptores disponibles. Cuando el propranolol bloquea el acceso a los receptores beta, las respuestas cronotrópica, inotrópica y vasodilatadora a la estimulación beta-adrenérgica disminuyen proporcionalmente., A dosis mayores que las requeridas para el bloqueo beta, el propranolol también ejerce una acción de membrana similar a la quinidina o anestésica, que afecta el potencial de acción cardíaca. La importancia de la acción de la membrana en el tratamiento de las arritmias es incierta.
mecanismo de acción
no se ha establecido el mecanismo del efecto antihipertensivo del propranolol., Los factores que pueden contribuir a la acción antihipertensiva incluyen: (1) disminución del gasto cardíaco, (2) inhibición de la liberación de renina por los riñones, y (3) disminución de la salida del nervio simpático tónico de los centros vasomotores en el cerebro. Aunque la resistencia periférica total puede aumentar inicialmente, se reajusta a o por debajo del nivel de pretratamiento con el uso crónico de propranolol. Los efectos del propranolol sobre el volumen plasmático parecen ser menores y algo variables.,
en la angina de pecho, el propranolol generalmente reduce el requerimiento de oxígeno del corazón en cualquier nivel dado de esfuerzo al bloquear los aumentos inducidos por catecolaminas en la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y la velocidad y extensión de la contracción miocárdica. El Propranolol puede aumentar los requerimientos de oxígeno al aumentar la longitud de la fibra ventricular izquierda, la presión diastólica final y el período de eyección sistólica. El efecto fisiológico neto del bloqueo beta-adrenérgico suele ser ventajoso y se manifiesta durante el ejercicio por la aparición tardía del dolor y el aumento de la capacidad de trabajo.,
el Propranolol ejerce sus efectos antiarrítmicos en concentraciones asociadas al bloqueo beta-adrenérgico, y este parece ser su principal mecanismo de acción antiarrítmico. En dosis mayores que las requeridas para el bloqueo beta, el propranolol también ejerce una acción de membrana similar a la quinidina o anestésica, lo que afecta el potencial de acción cardíaca. La importancia de la acción de la membrana en el tratamiento de las arritmias es incierta.
no se ha establecido el mecanismo del efecto antimigraña del propranolol., Se han demostrado receptores beta-adrenérgicos en los vasos piales del cerebro.
no se ha establecido el mecanismo específico de los efectos antitremores del propranolol, pero los receptores beta-2 (no cardiacos) pueden estar involucrados. Un efecto central también es posible. Los estudios clínicos han demostrado que Inderal (propranolol) es beneficioso en el temblor fisiológico y esencial exagerado (familiar).
farmacocinética y metabolismo del fármaco
absorción
el Propranolol es altamente lipofílico y se absorbe casi por completo después de la administración oral., Sin embargo, sufre un alto metabolismo de primer paso por el hígado y, en promedio, solo alrededor del 25% del propranolol alcanza la circulación sistémica. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente de 1 a 4 horas después de una dosis oral.
La administración de alimentos ricos en proteínas aumenta la biodisponibilidad del propranolol en aproximadamente un 50% Sin cambios en el tiempo hasta la concentración máxima, La Unión al plasma, la vida media o la cantidad de fármaco inalterado en la orina.
distribución
aproximadamente el 90% del propranolol circulante se une a proteínas plasmáticas (albúmina y glicoproteína ácida alfai)., La unión es selectiva enantiómero. El enantiómero S (-) Se une preferentemente a la glicoproteína alfa1 y el enantiómero R (+) se une preferentemente a la albúmina. El volumen de distribución del propranolol es de aproximadamente 4 litros/kg.
el Propranolol atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, y se distribuye en la leche materna.
metabolismo y eliminación
el Propranolol se metaboliza ampliamente y la mayoría de los metabolitos aparecen en la orina., El Propranolol se metaboliza a través de tres rutas principales: hidroxilación aromática (principalmente 4-hidroxilación), n-desalquilación seguida de una mayor oxidación de la cadena lateral y glucuronidación directa. Se ha estimado que los porcentajes de contribución de estas vías al metabolismo total son del 42%, 41% y 17%, respectivamente, pero con considerable variabilidad entre individuos. Los cuatro metabolitos principales son el glucurónido de propranolol, el ácido naftiloxiláctico y el ácido glucurónico, y los conjugados de sulfato de 4-hidroxi propranolol.,
Los estudios in vitro han indicado que la hidroxilación aromática del propranolol es catalizada principalmente por el CYP2D6 polimórfico. La oxidación de la cadena lateral está mediada principalmente por CYP1A2 y hasta cierto punto por CYP2D6. El 4-hidroxi propranolol es un inhibidor débil del CYP2D6.
el Propranolol es también un sustrato del CYP2C19 y un sustrato para el transportador de eflujo intestinal, la glicoproteína p (P-gp). Sin embargo, los estudios sugieren que la gp-p no limita la dosis para la absorción intestinal de propranolol en el rango de dosis terapéutica habitual.,
en sujetos sanos, no se observaron diferencias entre los metabolizadores rápidos (EMs) del CYP2D6 y los metabolizadores lentos (SPM) con respecto al aclaramiento oral o a la semivida de eliminación. El aclaramiento parcial del 4-hidroxi propranolol fue significativamente mayor y del ácido naftiloxiáctico significativamente menor en EMs que en PMs.
la semivida plasmática del propranolol es de 3 a 6 horas.
enantiómeros
el Propranolol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-). El enantiómero S (-) es aproximadamente 100 veces más potente que el enantiómero R (+) en el bloqueo de los receptores beta adrenérgicos., En sujetos normales que recibieron dosis orales de propranolol racémico, las concentraciones de S(-)-enantiómero superaron las del R(+)-enantiómero en un 40-90% como resultado del metabolismo hepático estereoselectivo. El aclaramiento del S(-)-propranolol farmacológicamente activo es menor que el R(+)-propranolol tras dosis intravenosas y orales.
poblaciones especiales
geriátrico
el aclaramiento de propranolol se reduce con el envejecimiento debido a la disminución de la capacidad de oxidación (oxidación de anillos y oxidación de cadenas laterales). La capacidad de conjugación permanece sin cambios., En un estudio de 32 pacientes de 30 a 84 años de edad a los que se administró una dosis única de 20 mg de propranolol, se encontró una correlación inversa entre la edad y el aclaramiento metabólico parcial a 4-hidroxipropranolol (oxidación del anillo 40HP) y al ácido naftoxiláctico (oxidación de la cadena lateral NLA). No se encontró correlación entre la edad y el aclaramiento metabólico parcial al glucurónido de propranolol (conjugación PPLG).,
Género
en un estudio de 9 mujeres sanas y 12 hombres sanos, ni la administración de testosterona ni el curso regular del ciclo menstrual afectaron la Unión plasmática de los enantiómeros de propranolol. En contraste, hubo una disminución significativa, aunque no enantioselectiva, de la Unión del propranolol después del tratamiento con etinilestradiol., Estos hallazgos son inconsistentes con otro estudio, en el que la administración de cipionato de testosterona confirmó el papel estimulante de esta hormona en el metabolismo del propranolol y concluyó que la eliminación de propranolol en los hombres depende de las concentraciones circulantes de testosterona. En las mujeres, ninguno de los aclaramiento metabólicos para el propranolol mostró ninguna asociación significativa con estradiol o testosterona.,
raza
un estudio realizado en 12 sujetos varones caucásicos y 13 afroamericanos que tomaban propranolol, mostró que en el estado estacionario, el aclaramiento de R (+)-y s ( -)-propranolol fue aproximadamente un 76% y un 53% más alto en afroamericanos que en caucásicos, respectivamente.
los sujetos Chinos presentaron una mayor proporción (18% a 45% mayor) de propranolol no Unido en plasma en comparación con los caucásicos, lo que se asoció con una concentración plasmática más baja de la glicoproteína ácida alfa1.,
insuficiencia Renal
en un estudio realizado en 5 pacientes con insuficiencia renal crónica, 6 pacientes en diálisis regular y 5 sujetos sanos, que recibieron una dosis oral única de 40 mg de propranolol, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de propranolol en el grupo con insuficiencia renal crónica fueron de 2 a 3 veces mayores (161±41 ng/mL) que las observadas en los pacientes en diálisis (47±9 ng/mL) y en los sujetos sanos (26±1 ng/mL). El aclaramiento plasmático de Propranolol también se redujo en los pacientes con insuficiencia renal crónica.,
Los estudios han notificado una tasa de absorción retardada y una semivida reducida del propranolol en pacientes con insuficiencia renal de gravedad variable. A pesar de esta semivida plasmática más corta, los niveles plasmáticos máximos de propranolol fueron 3-4 veces mayores y los niveles plasmáticos Totales de metabolitos fueron hasta 3 veces mayores en estos pacientes que en sujetos con función renal normal.
la insuficiencia renal crónica se ha asociado con una disminución del metabolismo del fármaco a través de la regulación a la baja de la actividad del citocromo P450 hepático, lo que resulta en un menor aclaramiento de «primer paso».,
el Propranolol no es significativamente dializable.
insuficiencia hepática
el Propranolol es ampliamente metabolizado por el hígado. En un estudio realizado en 7 pacientes con cirrosis y 9 sujetos sanos que recibieron 80 mg de propranolol oral cada 8 horas durante 7 dosis, la concentración de propranolol libre en el estado estacionario en pacientes con cirrosis aumentó 3 veces en comparación con los controles. En cirrosis, la semivida aumentó a 11 horas en comparación con 4 horas (ver precauciones).,
Interacciones medicamentosas
interacciones con sustratos, inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P-450 debido a que el metabolismo del propranolol involucra múltiples vías en el sistema del citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la administración conjunta con medicamentos que son metabolizados por, o afectan la actividad (inducción o inhibición) de una o más de estas vías puede conducir a Interacciones medicamentosas clínicamente relevantes (ver interacciones medicamentosas bajo precauciones).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., No se observaron interacciones con omeprazol.
inductores del metabolismo hepático de los fármacos
los niveles sanguíneos de propranolol pueden disminuir mediante la administración conjunta con inductores como rifampicina, etanol, fenitoína y fenobarbital. Fumar cigarrillos también induce el metabolismo hepático y se ha demostrado que aumenta hasta un 77% el aclaramiento de propranolol, lo que resulta en una disminución de las concentraciones plasmáticas.
fármacos cardiovasculares antiarrítmicos
el AUC de la propafenona aumenta en más de un 200% mediante la administración conjunta de propranolol.,
el metabolismo del propranolol se reduce por la administración conjunta de quinidina, lo que lleva a un aumento de la concentración sanguínea de dos a tres veces y mayores grados de betabloqueo clínico.
el metabolismo de la lidocaína es inhibido por la administración conjunta de propranolol, lo que resulta en un aumento del 25% en las concentraciones de lidocaína.
bloqueantes de los canales de calcio
la Cmax media y el AUC del propranolol se incrementan, respectivamente, en un 50% y 30% mediante la administración conjunta de nisoldipino y en un 80% y 47%, mediante la administración conjunta de nicardipino.,
la Cmax media y el AUC de nifedipino aumentan en un 64% y un 79%, respectivamente, mediante la administración concomitante de propranolol.
el Propranolol no afecta a la farmacocinética de verapamilo y norverapamilo. Verapamilo no afecta a la farmacocinética del propranolol.
medicamentos no cardiovasculares
medicamentos para la migraña
La administración de zolmitriptán o rizatriptán con propranolol produjo un aumento de las concentraciones de zolmitriptán (el AUC aumentó un 56% y la Cmax un 37%) o de rizatriptán (el AUC y la Cmax aumentaron un 67% y un 75%, respectivamente).,
teofilina
La administración conjunta de teofilina con propranolol disminuye el aclaramiento oral de teofilina entre un 30% y un 52%.
benzodiazepinas
el Propranolol puede inhibir el metabolismo del diazepam, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de diazepam y sus metabolitos. El Diazepam no altera la farmacocinética del propranolol.
la farmacocinética de oxazepam, triazolam, lorazepam y alprazolam no se ve afectada por la administración conjunta de propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., La administración concomitante con gel de hidróxido de aluminio (1200 mg) puede producir una disminución de las concentraciones de propranolol.
La administración conjunta de metoclopramida con el propranolol de acción prolongada no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del propranolol.
fármacos hipolipemiantes
La administración conjunta de colestiramina o colestipol con propranolol produjo una disminución de hasta el 50% en las concentraciones de propranolol.
La administración concomitante de propranolol con lovastatina o pravastatina redujo del 18% al 23% el AUC de ambos, pero no alteró su FARMACODINAMIA., El Propranolol no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de fluvastatina.
warfarina
Se ha demostrado que la administración concomitante de propranolol y warfarina aumenta la biodisponibilidad de la warfarina y aumenta el tiempo de protrombina.
Alcohol
el uso concomitante de alcohol puede aumentar los niveles plasmáticos de propranolol.
farmacodinámica y efectos clínicos
hipertensión
en un estudio retrospectivo no controlado, 107 pacientes con presión arterial diastólica de 110 a 150 mmHg recibieron propranolol 120 mg t.I.d., durante al menos 6 meses, además de diuréticos y potasio, pero sin otro agente antihipertensivo. El Propranolol contribuyó al control de la presión arterial diastólica, pero no se puede determinar la magnitud del efecto del propranolol sobre la presión arterial.
Angina de pecho
en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 32 pacientes de ambos sexos, de 32 a 69 años, con angina estable, se administró propranolol 100 mg t.i.d. durante 4 semanas y se demostró que era más eficaz que el placebo en la reducción de la tasa de episodios de angina y en la prolongación del tiempo total de ejercicio.,
fibrilación auricular
en un informe que examina la eficacia a largo plazo (5-22 meses) del propranolol, 10 pacientes, de 27 a 80 años, con fibrilación auricular y frecuencia ventricular >120 latidos por minuto a pesar de digitalis, recibieron propranolol hasta 30 mg t.i.d. siete pacientes (70%) lograron reducir la frecuencia ventricular a <100 latidos por minuto.,
infarto de miocardio
El Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo patrocinado por el Instituto Nacional del corazón, los pulmones y la sangre, realizado en 31 centros estadounidenses (más uno en Canadá) en 3.837 personas sin antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva grave o presencia de insuficiencia cardíaca reciente; ciertos defectos de conducción; angina desde el infarto, que habían sobrevivido a la fase aguda del infarto de miocardio. El Propranolol se administró a dosis de 60 u 80 mg t.i. d.basadas en los niveles sanguíneos alcanzados durante un ensayo inicial de 40 mg t.I.d., El tratamiento con Inderal (propranolol) , iniciado de 5 a 21 días después del infarto, demostró reducir la mortalidad global hasta los 39 meses, el período más largo de seguimiento. Esto se debió principalmente a una reducción de la mortalidad cardiovascular. El efecto protector de Inderal (propranolol) fue constante independientemente de la edad, el sexo o el lugar del infarto. En comparación con placebo, la mortalidad total se redujo un 39% a los 12 meses y un 26% durante un periodo medio de seguimiento de 25 Meses. El ensayo multicéntrico noruego en el que se administró propranolol a 40 mg una vez al día., dio resultados generales que apoyan los hallazgos en el BHAT.
aunque los ensayos clínicos utilizaron dosis t.I.D. O q.I.D., los datos clínicos, farmacológicos y farmacocinéticos proporcionan una base razonable para concluir que la dosis b.I.d. con propranolol debe ser adecuada en el tratamiento de pacientes postinfarto.
migraña
en un estudio cruzado de búsqueda de dosis de 34 semanas, controlado con placebo, de 4 períodos, con una secuencia de tratamiento aleatorizado doble ciego, 62 pacientes con migraña recibieron propranolol de 20 a 80 mg 3 o 4 veces al día., El índice de unidad de cefalea, una combinación del número de días con cefalea y la gravedad asociada de la cefalea, se redujo significativamente para los pacientes que recibieron propranolol en comparación con los que recibieron placebo.
temblor esencial
en un estudio de 2 semanas, doble ciego, paralelo, controlado con placebo de 9 pacientes con temblor esencial o familiar, propranolol, a una dosis ajustada según sea necesario de 40-80 mg t.i.d. redujo la gravedad del temblor en comparación con placebo.,
estenosis subaórtica hipertrófica
en una serie no controlada de 13 pacientes con síntomas de clase 2 o 3 de la New York Heart Association (NYHA) y estenosis subaórtica hipertrófica diagnosticada en el cateterismo cardíaco, se administró propranolol oral 40-80 mg t.i.d. y se realizó un seguimiento de los pacientes hasta 17 meses. El Propranolol se asoció con una mejora de la clase NYHA en la mayoría de los pacientes.,
feocromocitoma
en una serie no controlada de 3 pacientes con feocromocitoma secretor de norepinefrina que fueron pretratados con un bloqueador alfa adrenérgico (prazosina), el uso perioperatorio de propranolol en dosis de 40-80 mg t.i.d. resultó en un control sintomático de la presión arterial.