sinónimos: atrofia óptica de Leber, atrofia óptica hereditaria de Leber, atrofia óptica, neuropatía óptica de Leber y neurorretinopatía óptica hereditaria
la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad de las mitocondrias. Generalmente hay 1 de 3 mutaciones puntuales en el ADN. Estos tres son: G11778A, T14484C y G3460A. se dispone de pruebas genéticas moleculares clínicas para estas mutaciones. En general, se han descubierto alrededor de 45 mutaciones (por ejemplo, G10680A, T3394C), pero estas son mucho menos comunes., Puede ser hereditaria o, más raramente, una mutación espontánea. La herencia es enteramente del lado materno. Esto a veces ha llevado a la creencia errónea de que es una condición vinculada a X, pero la herencia no es mendeliana.
parece probable que la etiología sea multifactorial. Una compleja interacción entre factores genéticos, hormonales y ambientales puede modular el riesgo de que un portador pierda la visión. Fumar en exceso puede ser un factor de riesgo significativo..
Epidemiología
Un estudio del noreste de Inglaterra encontró que 11,8 por 100.000 tenían el gen LHON, pero la incidencia de la enfermedad fue de 3.,22 por 100.000. La incidencia de deterioro visual grave debido a LHON fue de 1 en 14.000. Una encuesta nacional japonesa reportó 120 casos de Nohl recién desarrollados durante 2014, de los cuales el 93,2% eran hombres.
La mutación del gen G11778A representa el 60% de los casos en todo el mundo. Se han evaluado 18 fenotipos diferentes, pero 3 representan el 95% de los casos. Hasta el 40% no da antecedentes familiares.
La penetrancia es de aproximadamente 50-60% en hombres y 10-15% en mujeres. Muchos, si no la mayoría, casos sin antecedentes familiares se deben a penetrancia incompleta en lugar de mutación Nueva.,
características clínicas
la edad media de inicio está entre 27 y 34 años con un rango de 1 a 70 años.
- suele presentarse en adultos jóvenes como un fallo visual bilateral subagudo e indoloro, afectando más a los hombres que a las mujeres (3M:1F). Las mujeres tienden a presentar un poco más tarde, pero la enfermedad puede ser más grave.
- comienza con desenfoque de la visión central y desaturación del color en ambos ojos simultáneamente en aproximadamente la mitad de los casos. Si es asimétrico, ambos ojos generalmente se ven afectados dentro de 2-15 meses.,
- La tasa de progresión puede variar de rápida a más de dos años, pero la mayoría de las personas están gravemente afectadas por tres o cuatro meses.
- La visión Central se deteriora hasta contar los dedos en un 80%. Puede haber una mejoría temporal antes de la fase atrófica.
- se desarrolla atrofia óptica y las investigaciones clínicas no ayudan a distinguirla de otras causas.
- La agudeza Visual permanece estática a partir de entonces. La mayoría se registrará como gravemente afectada de la vista por el resto de sus vidas, con un gran escotoma permanente.,
- ocasionalmente también hay distonía y espasticidad o una enfermedad similar a la esclerosis múltiple, especialmente en las mujeres afectadas.
- Se ha identificado un subgrupo con aparición en la infancia en Italia.
investigaciones
- La agudeza Visual generalmente se reduce a contar los dedos.
- Las pruebas del campo Visual muestran un escotoma central en expansión.
- la angiografía con Fluoresceína puede ser útil en la fase aguda., El disco se hincha debido a pseudo-edema de la capa de fibra nerviosa; aparecen telangiectasias peripapilares y se incrementa la tortuosidad de los vasos retinianos. No todo el mundo muestra la imagen completa.
- Los estudios electrofisiológicos, incluidos el electroretinograma de patrón y los potenciales evocados visuales, pueden demostrar disfunción del nervio óptico incluso sin enfermedad retiniana.
- La tomografía computarizada o la resonancia magnética del cerebro son necesarias para excluir otras causas inflamatorias y estructurales de una neuritis óptica aguda si no hay antecedentes familiares., La resonancia magnética a menudo es normal, pero puede mostrar una señal alta dentro de los nervios ópticos.
- Los estudios bioquímicos mitocondriales pueden mostrar defectos de la cadena respiratoria.
diagnóstico diferencial
- Hay muchas causas de falla visual bilateral aguda que deben excluirse durante la fase aguda, incluida la ambliopía del tabaco.
- en la fase de atrofia óptica, se debe considerar la sordera hereditaria-distonía-neuropatía óptica (síndrome de Mohr-Tranebjaerg).,
- las neuropatías ópticas pueden dar lugar a cambios similares en el disco óptico, particularmente en la etapa tardía de la enfermedad, por lo que es difícil diferenciarse del glaucoma basándose solo en la evaluación del disco.
- La amaurosis congénita de Leber (LCA) fue descrita por el mismo médico, pero es una enfermedad diferente con varias variantes.
enfermedades asociadas
varios estudios han encontrado afecciones asociadas. Los más comunes son los síndromes de preexcitación cardíaca, generalmente el síndrome de Wolff-Parkinson-White, pero también el síndrome de Lown-Ganong-Levine., También se ha descrito una enfermedad similar a la esclerosis múltiple.
manejo
actualmente, no hay valor en el monitoreo de personas asintomáticas con el gen, ya que no existe una prevención efectiva. Sin embargo, los ensayos clínicos sobre terapia génica no solo ofrecen interesantes posibilidades para pacientes sintomáticos, sino que también plantean la perspectiva de profilaxis en portadores asintomáticos.
Se requerirá apoyo, asesoramiento sobre trabajos y ayudas visuales.,
algunos estudios han reportado un beneficio del uso del análogo de quinona idebenona durante la fase aguda, aunque solo un subgrupo de pacientes experimenta un beneficio clínicamente significativo. Los estudios sugieren que funciona a nivel de los complejos respiratorios mitocondriales.
se observa que la neuropatía óptica asociada a la deficiencia de vitamina B12 es muy similar a la neuropatía óptica congénita de Leber y, por lo tanto, algunos han abogado por que los portadores conocidos del defecto genético deben tener cuidado de tener una ingesta dietética adecuada de vitamina B12.,
la terapia de reemplazo mitocondrial también se está explorando como una posible opción.
asesoramiento Genético
La enfermedad se hereda de la madre y no el padre. Una madre afectada invariablemente transmite el gen aunque hay penetrancia limitada. Se presume que las mutaciones De novo son poco frecuentes y el 40% sin antecedentes familiares se explica en gran medida por penetrancia incompleta o falta de conocimiento de la familia. Si la madre tiene el gen, también lo tendrán todos los hermanos. Será transmitida a todos los niños por las madres y a ninguno por los padres., Las pruebas genéticas no son útiles para predecir la edad de inicio, la gravedad o la tasa de progresión en portadores asintomáticos. La edad y el sexo son importantes. Un hombre de 18 años de edad tiene un riesgo de por vida de alrededor del 50% para desarrollar la enfermedad después de un resultado positivo de la prueba, pero esto disminuye a medida que pasan los años sin manifestación. Sin embargo, el riesgo nunca desaparece, ya que puede presentarse tarde en la vida. Si la mutación es heteroplasmática, puede no estar presente en todos los miembros de la familia. La heteroplasmia ocurre en el 12%.,
la prueba intrauterina no es aplicable, ya que no se verán afectados los hijos de padres portadores, aunque todos los hijos de madres portadoras tendrán el gen. Sin embargo, solo se manifestará en el 50% de las crías masculinas y el 15% de las hembras, con un riesgo de deterioro visual grave del 40% y el 10%, respectivamente.
la sabiduría general sostiene que los niños que están en riesgo de un trastorno que golpea en la edad adulta y para el cual no hay tratamiento, no deben hacerse pruebas a menos que haya síntomas., Se argumenta que la prueba asintomática elimina la opción de conocer o no conocer esta información, y plantea la posibilidad de estigma dentro de la familia y la sociedad, lo que podría tener serias implicaciones para la educación y la carrera. Sin embargo, esta estrategia puede cambiar si la terapia génica y la terapia de reemplazo mitocondrial cumplen su potencial como tratamiento profiláctico para pacientes asintomáticos.,
pronóstico
- en la fase aguda, los pacientes describen una pérdida de visión de color en un ojo, seguida de una disminución subaguda indolora de la agudeza visual central, acompañada de un escotoma central en expansión.
- El segundo ojo generalmente sigue un curso similar en tres meses, y las mejoras significativas en la agudeza visual son raras en pacientes con mutación G11778A o g3460a. Sin embargo, a pesar de la discapacidad visual grave, algunos obtendrán cierta recuperación de la vista, particularmente con la mutación T14484C.,
- en la fase crónica, los pacientes suelen tener un déficit visual bilateral que es simétrico y de por vida. La mayoría de ellos siguen legalmente con graves deficiencias visuales, no pueden conducir un vehículo de motor y no pueden encontrar empleo.
- Se espera que los prometedores resultados obtenidos en estudios de terapia génica en experimentos con animales y ensayos clínicos en humanos se traduzcan en una mejora en el pronóstico de esta afección en el futuro.
historia
Theodor Karl Gustav von Leber (pronunciado LAY-ber) nació en 1840 y murió en 1917., Se formó como químico, pero recurrió a la medicina por consejo de Robert Bunsen de burner fame. Estudió con Carl Ludwig y Albrecht von Graefe. Ha prestado su nombre al fenómeno Franceschetti-Leber, LCA, aneurisma miliar de Leber, plexo de Leber y LHON.
describió la enfermedad en 1868, pero se hicieron pocos progresos hasta la década de 1980.se han descrito muchos pedigríes diferentes. Wallace y sus colaboradores demostraron que el ADNmt humano era heredado maternalmente y sugirieron que las enfermedades transmitidas maternalmente podrían deberse a mutaciones en el ADNmt.