leucemia mielomonocítica crónica
la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es un trastorno de células madre clonales que tiene características tanto de un síndrome mielodisplásico (SMD) como de una neoplasia mieloproliferativa (NMP) y, por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo clasifica como un trastorno mixto SMD / NMP. La manifestación típica de la LMMC es la monocitosis de sangre periférica. Los pacientes suelen presentar citopenias y esplenomegalia. Es un trastorno poco frecuente, con mal pronóstico a largo plazo y pocas opciones de tratamiento eficaces.,
¿Está seguro de que su paciente tiene leucemia mielomonocítica crónica? ¿Qué debe esperar encontrar?,menos de 20% de blastos en la sangre o la médula ósea (incluyendo mieloblastos, monoblastos y promonocitos)
ausencia de cromosoma Filadelfia y gen de fusión BCR/ABL
características Mielodisplásicas: displasia que afecta a uno o más linajes mieloides
Si las características mielodisplásicas están ausentes, el diagnóstico de lmmc todavía se puede hacer si los otros tres criterios anteriores se cumplen y una anormalidad clonal adquirida está presente, o hay monocitosis de sangre periférica persistente y todas las demás causas de monocitosis se han descartado.,
la LMMC se puede subdividir en dos categorías según el número de blastos encontrados en la sangre periférica y la médula ósea, la LMMC-1 con menos de 5% de blastos en sangre periférica y menos de 10% en médula ósea, y la LMMC-2 con 5 a 19% de blastos en sangre periférica y / o 10 y 19% en médula ósea.
las características clínicas, hematológicas y morfológicas de la LMMC son heterogéneas, y la presentación de la enfermedad puede variar desde una variante en su mayoría mielodisplásica hasta una apariencia en su mayoría mieloproliferativa., Los signos y síntomas comunes incluyen fatiga, esplenomegalia y hepatomegalia, pérdida de peso, fiebre y sudores nocturnos. Alrededor del 50% de los pacientes tienen un recuento de glóbulos blancos (GB) normal o ligeramente disminuido con monocitosis. Los pacientes pueden ser neutropénicos y tener otras características del SMD. En el resto de los pacientes, el recuento de leucocitos aumenta en el momento del diagnóstico y la enfermedad tiene características de naturaleza mieloproliferativa.
se encuentran anomalías citogenéticas en 20 a 40% de los pacientes con LMMC, pero no hay características recurrentes de manera sistemática.,
tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar la leucemia mielomonocítica crónica:
para confirmar el diagnóstico de LMMC, se deben descartar otras neoplasias mieloides malignas.
se debe descartar la leucemia mieloide crónica (LMC) mediante exámenes de detección para la fusión del gen BCR-ABL. Además, debe excluirse la LMC atípica con cromosoma Filadelfia negativo (Ph)., Los casos de SMD / NMP con eosinofilia relacionada con t(5;12) (q31-33;p12)/ETV6-Pdgfrb que anteriormente se incluyeron en la categoría de LMMC ahora se asignan a un grupo separado de neoplasias mieloides relacionadas con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos).Este grupo de neoplasias mieloides suele ser sensible al tratamiento con imatinib.
otros trastornos malignos y no malignos que pueden causar monocitosis de sangre periférica deben considerarse en el diagnóstico diferencial., Estos incluyen infecciones agudas y crónicas (tuberculosis, virus del herpes), afecciones inflamatorias crónicas (sarcoide) y otras afecciones malignas como el linfoma de Hodgkin.
Cuáles son las personas con mayor riesgo de presentar leucemia mielomonocítica crónica:
no hay datos de incidencia confiables disponibles para la LMMC, ya que a menudo se agrupó en diferentes categorías de diagnóstico, como LMC o SMD.
la LMMC es un trastorno predominantemente masculino, con aproximadamente el doble de hombres que de mujeres que tienen la enfermedad. La mediana de edad en el momento de la presentación está en el rango de 65 a 75 años.,
Se desconoce la etiología de esta neoplasia hematológica maligna. Los carcinógenos ambientales, la radiación ionizante y la exposición previa a agentes citotóxicos pueden ser responsables de algunos de los casos.
¿qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?
las siguientes pruebas de laboratorio son necesarias para el diagnóstico y manejo de la sospecha de LMMC
análisis de sangre de rutina
conteo sanguíneo completo con un examen cuidadoso de frotis periférico, pruebas de función renal y hepática, electrolitos, ácido úrico y lactato deshidrogenasa., Se deben realizar análisis citogenéticos y de FISH. La monocitosis de sangre periférica es el hallazgo clave en el frotis periférico. Se pueden observar blastocitos y promonocitos, pero deben ser inferiores al 20%. Otros cambios en la sangre periférica son variables. Los precursores de neutrófilos generalmente representan menos del 10% de los glóbulos blancos. Los eosinófilos son generalmente normales en número, pero en casos específicos se pueden aumentar dramáticamente; este último se asocia generalmente con anormalidades citogenéticas específicas. La anemia leve es un hallazgo común. Los recuentos plaquetarios varían, pero a menudo se presenta trombocitopenia. Se pueden observar plaquetas grandes.,
procedimientos invasivos
biopsia y aspiración de médula ósea. La médula ósea de la LMMC suele ser hipercelular y puede mostrar hiperplasia monocítica o granulocítica. La proliferación monocítica está siempre presente, pero puede ser difícil de apreciar. La disgranulopoyesis está presente en la médula de la mayoría de los pacientes y la diseritropoyesis se observa en más de la mitad de los pacientes. Micromegacariocitos o megacariocitos con núcleos anormalmente lobulados se encuentran en la mayoría de los pacientes. Se observa algún grado de fibrosis en hasta el 30% de los pacientes con LMMC.,
¿qué estudios por imágenes (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de leucemia mielomonocítica crónica?
no hay estudios de imagen específicos que sean necesarios para el diagnóstico de LMMC.
si decide que el paciente tiene leucemia mielomonocítica crónica, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?
generalmente no se requiere terapia de emergencia. En caso de transformación a leucemia mieloide aguda (LMA), puede ser necesario instaurar rápidamente el tratamiento adecuado.
¿terapias más definitivas?,
El tratamiento para la LMMC es altamente heterogéneo, desde los mejores cuidados de apoyo, tratamientos citorreductivos y agentes hipometilantes hasta el trasplante de células madre alogénicas.
dado que la LMMC estaba, hasta hace poco, incluida dentro de la categoría de SMD, la mayoría de los datos sobre el tratamiento de la LMMC provienen de los ensayos de SMD, y en este punto los dos agentes hipometilantes, azacitidina y decitabina son los únicos dos agentes aprobados por la administración de alimentos y medicamentos (FDA) para el tratamiento de la LMMC. Sin embargo, solo un pequeño número de pacientes con LMMC se incluyeron en los ensayos que evaluaron estos fármacos en SMD.,
algunos estudios pequeños que investigan agentes hipometilantes específicamente en pacientes con LMMC también muestran actividad. En un estudio de azacitidina realizado en un solo centro se analizaron 38 pacientes con LMMC. La tasa de respuesta general fue de 39%, con 11% de remisión completa (RC), 3% de remisión parcial (RP) y 28% con mejorías hematológicas según los criterios del grupo de Trabajo Internacional (IWG). La mediana de supervivencia global fue de 12 meses. Hubo una ventaja de supervivencia en los respondedores en comparación con los no respondedores; 15,5 meses frente a 9 meses, respectivamente.,
en otro estudio que examinó la decitabina, se analizaron 19 pacientes con LMMC tratados con decitabina. La tasa de respuesta global fue de 69%, con 58% de pacientes que alcanzaron una respuesta completa y 11% con mejoría hematológica. Estos y otros estudios muestran que los agentes hipometilantes son capaces de inducir respuestas completas o parciales en un subgrupo de pacientes con LMMC con toxicidades aceptables; sin embargo, se necesitan estudios adicionales.
el trasplante de células madre alogénicas sigue siendo la única opción curativa posible para la LMMC., Debido a que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 65 a 75 años, esta opción solo está disponible para una minoría de pacientes. En este grupo de pacientes se han utilizado regímenes totalmente mieloablativos y acondicionamiento de intensidad reducida, con un acondicionamiento de intensidad reducida que permite considerar un trasplante de una cohorte más grande de pacientes. Debido a la rara aparición de este trastorno y la edad avanzada de la mayoría de los pacientes, existen datos limitados sobre los resultados de los trasplantes de células madre alogénicas para pacientes con LMMC.,
la mortalidad relacionada con el tratamiento es del 30 al 40%, con una supervivencia global de 2 a 3 años del 25 al 40%. Los pacientes que reciben trasplantes en una etapa relativamente temprana de la enfermedad parecen tener los mejores resultados.
¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?
la terapia Citorreductiva se usa comúnmente en la LMMC e incluye dosis bajas de citarabina, etopósido y topotecán, aunque las tasas de respuesta son muy bajas.,
la combinación de hidroxiurea con cuidados de apoyo (apoyo de transfusión, factores de crecimiento) se utiliza a menudo para pacientes con bajo estado funcional y pacientes de edad avanzada.
¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?
se notificó que la mediana de supervivencia de los pacientes con LMMC es de aproximadamente 12 a 40 meses. La progresión a leucemia aguda ocurre en aproximadamente 15 a 30% de los casos.
dado que el International Prognostic Scoring System (IPSS) no se debe utilizar para la LMMC, se han propuesto otros modelos pronósticos., Se notificó que varios parámetros clínicos y hematológicos, como la gravedad de la anemia, el grado de leucocitosis, la citogenética y el porcentaje de blastos en sangre y médula ósea son factores importantes para el pronóstico.
el puntaje pronóstico del MD Anderson se basa en un estudio de una cohorte de 213 pacientes con LMMC, donde las características de la enfermedad se correlacionaron con los tiempos de supervivencia. La mediana de supervivencia fue de 12 meses en este grupo de pacientes. Nivel de hemoglobina por debajo de 12g / dL, presencia de células mieloides inmaduras circulantes, recuento absoluto de linfocitos por encima de 2.,5 x 109 / L y blastocitos de médula ósea de 10% o más se relacionaron de forma independiente con una supervivencia más corta mediante análisis multivariable y se utilizaron para generar una puntuación pronóstica. Este modelo identificó cuatro subgrupos de pacientes con mediana de supervivencia global de 24, 15, 8 y 5 meses, y posteriormente fue validado en un estudio prospectivo.,
en otro modelo que analizó específicamente la citogenética de 414 pacientes del registro español de síndromes mielodisplásicos, que fueron diagnosticados con LMMC según los criterios de la OMS, un cariotipo anormal se asoció con una supervivencia general más precaria y un mayor riesgo de transformación leucémica.
escenarios»qué pasaría si».
¿qué pasa si los pacientes tienen eosinofilia?
la LMMC con eosinofilia se diagnostica cuando los criterios de LMMC están presentes y el recuento de eosinófilos en sangre periférica es superior a 1,5 x 109/L., Estos pacientes están en riesgo de complicaciones relacionadas con la degranulación de eosinófilos.
Los pacientes con t (5: 12) (q31;p12) que resulta en la formación del gen de fusión TEL/PDGFßR ahora se incluyen en una entidad única de neoplasias mieloides asociadas con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1. Estas translocaciones dan lugar a la activación constitutiva de la función de la tirosina quinasa del PDGFRB y estos pacientes deben ser tratados con imatinib.
El aumento Focal de eosinófilos también puede deberse a la mastocitosis acompañante., La LMMC es la neoplasia mieloide acompañante más frecuente en la mastocitosis sistémica con enfermedad hematológica clonal no relacionada con el linaje de mastocitos.
Fisiopatología
las anomalías citogenéticas clonales se encuentran en 20 a 40% de los pacientes con LMMC, pero ninguna es específica de la enfermedad. Las anomalías recurrentes más frecuentes incluyen trisomía 8, deleción 7/7q-y anomalías estructurales de 12p., Las mutaciones puntuales activadoras en el oncogén RAS parecen ser más frecuentes en la LMMC que en otros trastornos de la NMP o SMD y se observan en hasta el 40% de los pacientes en el momento del diagnóstico o durante el curso de la enfermedad. Los pacientes con LMMC mieloproliferativa parecen tener una tasa de mutación más alta en comparación con la variante mielodisplásica. Se ha observado que los pacientes con LMMC mieloproliferativa tienen peores tasas de supervivencia y es posible que las mutaciones del RAS sean relevantes para la progresión de la LMMC.
el factor de transcripción relacionado con Runt 1 (RUNX1) juega un papel importante en la hematopoyesis normal., Los estudios de secuenciación mostraron mutaciones en RUNX1 en 37% de los pacientes con LMMC en el momento del diagnóstico. Se han identificado mutaciones en el gen TET2 en varias neoplasias mieloides malignas, y se ha descrito una alta frecuencia de mutaciones en TET2 en la LMMC (15 a 50% en diferentes estudios). De hecho, parece estar mutado en una frecuencia mucho mayor en la LMMC en comparación con otros subtipos de SMD. Las mutaciones en el gen CBL, IDH1 e IDH2, y Asxl1 también se han descrito para existir en frecuencias más altas en CMML., Los estudios que analizan la importancia pronóstica de estas mutaciones en la LMMC son contradictorios y se están investigando más a fondo.
aproximadamente el 5% de los pacientes con LMMC tienen la mutación JAK2 V617F. Estos pacientes tienen la variante mieloproliferativa de la enfermedad y presentan esplenomegalia, fibrosis de la médula ósea y aumento de la megacariopoyesis. El análisis de mutaciones en LMMC muestra heterogeneidad molecular de esta enfermedad y que puede estar asociada a múltiples mutaciones que probablemente se acumulan durante el curso de la enfermedad., En el futuro, una subclasificación adicional de los pacientes basada en las mutaciones presentes probablemente ayudará en el pronóstico y las decisiones terapéuticas.
¿qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la leucemia mielomonocítica crónica?
el bazo, el hígado, la piel y los ganglios linfáticos son los sitios más comunes de infiltración leucémica extramedular, y la linfodenopatía generalizada puede ser la manifestación de presentación de la LMMC.
la esplenomegalia suele ser el resultado de la infiltración de la pulpa roja por las células leucémicas., La linfodenopatía es una presentación poco común, pero puede ser un signo de aceleración y transformación de la enfermedad a una fase más aguda.
¿qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?
Los estudios Citoquímicos que ayudan en la identificación de monocitos, como Alfa naftil acetato esterasa o alfa naftil butirato esterasa, se recomiendan fuertemente cuando se sospecha el diagnóstico de LMMC.
¿Cuál es la evidencia?
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