Introducción
Los tumores malignos de la vaina del nervio periférico (Mpnst) son sarcomas que se originan en los nervios periféricos o en células asociadas con la vaina del nervio, como las células de Schwann, las células perineurales o los fibroblastos. Debido a que los MPNSTs pueden surgir de múltiples tipos de células, la apariencia general puede variar mucho de un caso a otro. Esto puede hacer que el diagnóstico y la clasificación sean algo difíciles., En general, un sarcoma que surge de un nervio periférico o un neurofibroma se considera un MPNST. El término MPNST reemplaza una serie de nombres utilizados anteriormente, incluyendo schwannoma maligno, neurofibrosarcoma y sarcoma neurogénico (Ref. 38).,
un sarcoma se define como un MPNST cuando se cumple al menos uno de los siguientes criterios:
- Surge de un nervio periférico
- Surge de un tumor benigno preexistente de la vaina nerviosa (neurofibroma)
- demuestra diferenciación celular de Schwann en el examen histológico
Epidemiología
Los Mpnst comprenden aproximadamente 5-10% de todos los sarcomas de tejido blando. Pueden ocurrir espontáneamente o en asociación con neurofibromatosis – 1 (NF1).,
Se desconoce la etiología, pero hay una mayor incidencia en pacientes con antecedentes de exposición a la radiación (Refs. 1, 2, 11 y 26). Hasta el 50% de los Mpnst ocurren en pacientes con NF1 (Refs. 9 y 22), demostrando la tendencia de este tumor a surgir de un neurofibroma preexistente. Estudios transversales han demostrado previamente una prevalencia del 1-2% de MPNST entre los pacientes NF1 (Ref. 20) aunque un estudio reciente mostró que estos pacientes tienen un 10% de riesgo a lo largo de la vida de desarrollar un MPNST (Ref. 13).,
el desarrollo de neurofibromas plexiformes se ha relacionado con la pérdida de expresión del gen NF1 en un modelo de ratón, mientras que el desarrollo de MPNST se ha relacionado con otros insultos genéticos, como los que involucran p53 y P16 (Refs. 8, 32 y 34). Si bien la actividad del gen NF1 no causa MPNSTs de forma independiente, de hecho puede predisponer a estos pacientes a tal evento.
Los Mpnst generalmente ocurren en la edad adulta, típicamente entre las edades de 20 y 50 años de edad. Aproximadamente 10-20% de los casos han sido reportados para ocurrir en la primera 2 década de vida (Ref., 10), con casos ocasionales en lactantes de tan solo 11 meses de edad (Ref. 12).
las características clínicas de MPNST
MPNSTs generalmente se presentan como una masa palpable en aumento. El dolor es una queja variable. La ampliación rápida ocurre más a menudo en el ajuste de NF1 y debe levantar la preocupación para la degeneración maligna de un neurofibroma., Los mpnst que surgen de los nervios periféricos pueden resultar en una variedad de patrones clínicos, incluyendo dolor radicular, parestesias y debilidad motora. La mayoría de los Mpnst ocurren en conjunción con nervios periféricos grandes como el nervio ciático, el plexo braquial y el plexo sacro (ver figuras 1 y 2).
por lo general están profundamente arraigados y a menudo involucran las extremidades superiores e inferiores proximales, así como el tronco., Los neurofibromas plexiformes dérmicos o planos, que se encuentran comúnmente en los casos de NF-1, no han demostrado sufrir una transformación maligna y, por lo general, no requieren una estrecha monitorización. Por otro lado, los tumores nodulares más grandes asociados con nervios periféricos grandes y neurofibromas plexiformes extensos profundos tienen el potencial de sufrir una transformación maligna y deben ser observados con mayor diligencia (Ref. 14). En raras ocasiones, múltiples MPNSTs pueden surgir en la configuración de NF1. La mayoría de estos tumores se consideran sarcomas de grado alto con potencial de recidiva y metástasis.,
referencia a un equipo de Sarcoma
no se puede enfatizar lo suficiente la importancia de referir a un paciente a un centro de atención terciaria con un servicio multidisciplinario formal de sarcoma. Un servicio multidisciplinario de sarcoma generalmente revisará la información del paciente y formulará un plan de tratamiento en el marco de una conferencia formal sobre sarcoma. Por lo general, los representantes de todas las disciplinas involucradas asistirán y participarán activamente. Esto permite un diálogo óptimo y una coordinación eficiente de la atención.,
Imágenes
la resonancia Magnética (RM) es la modalidad de imagen de elección. Hasta cierto punto, los Mpnst comparten características básicas de imagen con sus contrapartes benignas como neurofibromas y schwannomas. Estos incluyen una forma fusiforme y una orientación longitudinal en la dirección del nervio. Sin embargo, algunas distinciones son dignas de mención., Los tumores grandes (> 5 cm), invasión de los planos de grasa, heterogeneidad, márgenes mal definidos y edema alrededor de la lesión son más sugestivos de MPNSTs (Refs. 16 y 30); véanse las figuras 3, 4 y 5.
Los estudios por imágenes del tórax son una parte importante de cualquier evaluación inicial del sarcoma. Los mpnst son más propensos a hacer metástasis en los pulmones, seguidos por el hueso y finalmente la pleura., Por esta razón, una tomografía computarizada del tórax es el estudio de imagen preferido para detectar la enfermedad a distancia. También se debe realizar una gammagrafía ósea para ayudar a identificar la enfermedad ósea metastásica.
FDG PET es una modalidad de imagen dinámica que evalúa la actividad metabólica evaluando cuantitativamente el uso de glucosa intracelular(Ref. 18). Se ha demostrado que identifica de forma fiable áreas de mayor actividad metabólica como las observadas en neoplasias malignas; ver Figura 6.
mientras que la FDG PET ha demostrado ser útil en la detección de enfermedad metastásica o recurrente (Ref., 18), su valor en la diferenciación de los tumores malignos de la vaina nerviosa de los benignos sigue sin estar claro (Refs. 15, 19 y 29). Más recientemente, se ha sugerido que la tecnología PET de 18FDG tiene relevancia pronóstica. En una revisión de 16 pacientes NF1 con MPNSTs, se encontró que los valores de SUV (valores estandarizados de captación) predicen la supervivencia a largo plazo con una precisión del 94%. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier demostró un tiempo medio de supervivencia de 13 meses en pacientes con valores de SUV superiores a 3, en contraste con un tiempo medio de supervivencia de 52 meses en pacientes con valores de SUV inferiores a 3 (Ref. 4)., A medida que crece la experiencia con la tecnología PET de FDG (Ref 18), se espera que se aclare su implicación diagnóstica y pronóstica.
estadificación MPNST
la estadificación describe las características tumorales más pertinentes y, a su vez, permite una planificación adecuada y un tratamiento apropiado. Además, la estadificación ofrece información pronóstica y permite la comparación en el contexto de un ensayo clínico. En general, los sistemas de estadificación están diseñados para describir las metástasis existentes o la probabilidad de presentar metástasis., Con respecto a los sarcomas de tejido blando, la estadificación depende del grado histológico, el tamaño del tumor, la profundidad del tumor y la presencia o ausencia de metástasis. En ausencia de metástasis detectables, el grado histológico, el tamaño del tumor y la profundidad del tumor son los predictores más fuertes de metástasis eventuales. El estadio se basa en estudios de imágenes, que demuestran la extensión local y distante de la enfermedad, y en el grado histológico, que describe las características histológicas de las células tumorales individuales.
se han descrito varios sistemas de estadificación., El sistema de estadificación más utilizado es el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer para Sarcomas de tejido blando (Ver Tabla 1). En esencia, el estadio I describe cualquier sarcoma de tejido blando pequeño de grado bajo sin pruebas de metástasis. El estadio II describe tumores pequeños de grado alto y tumores grandes pero superficiales de grado alto sin pruebas de metástasis. El estadio III describe tumores grandes de grado alto que son profundos. El estadio IV incluye cualquier tumor con evidencia de metástasis. Una limitación de este sistema de estadificación es que no refleja la ubicación anatómica del tumor., Esto ha demostrado ser relevante, especialmente en el contexto de recurrencia local(Ref. 33).,th>
*Depth is termed superficial (above the deep fascia) or deep (deep to the deep fascia)., Los tumores retroperitoneales se consideran profundos.
Una biopsia es una parte integral del sistema de estadificación. Ofrece tanto un diagnóstico histológico del tejido como la capacidad de determinar el grado de la lesión. Esta información, a su vez, permite una planificación adecuada y un tratamiento adyuvante como la radiación o la quimioterapia. Además, esta información se incorpora al proceso de estadificación del tumor, que proporciona información pronóstica con respecto a la enfermedad y las generalizaciones del tratamiento.,
aspiraciones de aguja fina o FNAs es un método de biopsia empleado para obtener células individuales para revisión citológica. Se puede hacer con una aguja muy pequeña que es más fácilmente tolerada por el paciente y a menudo es útil para establecer la presencia de células malignas. Sin embargo, no es lo suficientemente grande como para demostrar el patrón arquitectónico dentro de un tumor y por esta razón no se utiliza a menudo para hacer un diagnóstico inicial. En casos de diagnósticos establecidos, como después de la resección quirúrgica de un tumor, la FNA a menudo se puede usar con éxito para tomar muestras de tejido que se sospecha que es una enfermedad recurrente.,
un segundo tipo de biopsia es una biopsia con aguja gruesa o con aguja tru-cut, que utiliza un calibre de aguja hueco más grande para obtener una muestra de tejido más sustancial. Este tipo de muestra ofrece la inspección de ambas células individuales, así como la disposición arquitectónica de esas células dentro de una parte dada de la masa tumoral. Esta información es a menudo importante para establecer un diagnóstico histopatológico., En muchos centros oncológicos de atención terciaria, las biopsias con aguja gruesa a menudo se realizan con TC o con guía por imágenes de ultrasonido; ver Figura 7. Este es un procedimiento ambulatorio y permite un muestreo de tejido adecuado al tiempo que minimiza el sangrado y minimiza la contaminación o siembra del tejido circundante con células tumorales. Además, a menudo evita la necesidad de anestesia general. En algunos casos se requiere una biopsia abierta formal., Esto puede ser una biopsia incisional, donde se extrae un pequeño pedazo de tejido de la masa tumoral más grande, o una biopsia por escisión, en cuyo caso se extirpa todo el tumor. En general, se recomienda una biopsia incisional cuando se sospecha un sarcoma.
quién debe realizar la biopsia
Se demostró que los errores, las complicaciones y los cambios en el desenlace aumentan considerablemente cuando la biopsia se realiza en una institución de referencia en lugar de en un centro de tratamiento del sarcoma (Ref. 27)., Esto subraya una vez más la importancia de la remisión a un centro de atención terciaria con un equipo multidisciplinario de sarcoma.
biopsia con aguja
una biopsia con aguja es típicamente un procedimiento ambulatorio, lo que significa que el paciente no tiene que permanecer en el hospital durante la noche. Por lo general, lo realiza un radiólogo intervencionista y generalmente se guía por un ultrasonido o una tomografía computarizada para garantizar la colocación adecuada de la aguja. Por lo general, se proporciona anestesia local o sedación leve para minimizar el malestar del paciente., Una vez que se obtiene la muestra, los patólogos pueden revisar la muestra bajo el microscopio. Una revisión completa de la biopsia puede tardar unos días o incluso unas semanas, dependiendo de la limitación técnica, como el uso de tinciones especiales.
Histología
El aspecto general de los MPNSTs es uno de fascículos celulares densos que alternan con regiones mixoides., Esta disposición arremolinada de áreas densas y mixoides entremezcladas se ha descrito como un patrón marbleizado (ver Figura 8). Las células pueden tener forma de huso con contornos muy irregulares. Alternativamente, las células pueden ser redondeadas o de forma fusiforme (Véase la Figura 9). También se ha demostrado palisadeo Nuclear, pero en menos del 10% de los casos e incluso entonces, solo focalmente. La malignidad es sugerida por características tales como invasión de tejidos circundantes, invasión de estructuras vasculares, pleomorfismo nuclear, necrosis y actividad mitótica.,
características histológicas de MPNST
aproximadamente 80-85% de los Mpnst son tumores de células fusiformes con patrones fasciculantes que contienen características histológicas similares a las de un fibrosarcoma. A menudo son de alto grado, demostrando 4 o más figuras mitóticas por campo de alta potencia. El 15% restante de los Mpnst está compuesto por tumores que presentan diferenciación variable, lo que les permite ser subclasificados como entidades distintas. Un MPNST con diferenciación rabdomioblástica se caracteriza por la diferenciación tanto del músculo neuronal como esquelético., Dentro de esta categoría está el tumor maligno de Tritón, que se refiere específicamente a un MPNST que ocurre en asociación con rabdomiosarcoma. Otros ejemplos de Mpnst con diferenciación incluyen schwannoma maligno glandular, schwannoma maligno epitelioide y MPNST epitelioide superficial(Ref. 38).
s-100 se ha identificado en aproximadamente el 50 – 90% de los MPNSTs, sin embargo, se ha observado que el patrón de tinción es focal y limitado a pocas células. El Leu-7 y la proteína básica de mielina se observan en el 50% y el 40% de los casos respectivamente., En general, una combinación de antígenos se utiliza para ayudar a excluir otras lesiones de células fusiformes y para confirmar el diagnóstico de MPNST.
Tratamiento Quirúrgico para MPNST
El pilar del tratamiento es la resección quirúrgica. El objetivo de la operación es lograr la escisión quirúrgica completa del tumor con márgenes negativos (anchos). Esto ofrece el mejor desenlace con respecto tanto a la recidiva local como a las metástasis a distancia.,
radioterapia
La radioterapia se ha convertido en una parte integral del control local de la enfermedad en la mayoría de los sarcomas de tejido blando y también se puede emplear en entornos preoperatorios, intraoperatorios y posoperatorios para el MPNST. Junto con la escisión quirúrgica amplia, la radioterapia ofrece tasas de supervivencia local y general que son similares a las que se presentan después de la amputación, y el tratamiento de modalidad combinada a menudo permite a los pacientes la opción de someterse con éxito a una cirugía de rescate de la extremidad., El tratamiento de los sarcomas de tejido blando con radioterapia adyuvante produjo una reducción estadísticamente significativa en las tasas de recidiva local de la enfermedad. Sin embargo, no ha tenido una reducción significativa ni en las tasas de metástasis a distancia ni en la supervivencia global (Ref 35 y 40).
la radioterapia de haz externo preoperatoria se administra antes de la resección quirúrgica. Este enfoque ofrece una serie de beneficios potenciales que incluyen una planificación precisa de la radiación y la localización del tumor, volúmenes de tratamiento más pequeños y requisitos de dosis más pequeños., El tratamiento preoperatorio también ofrece las ventajas teóricas del» efecto de aumento de oxígeno», que argumenta que el tratamiento con radiación es más efectivo en el entorno de tejido bien oxigenado. Por último, la radioterapia puede producir una necrosis tumoral considerable, lo que hace que el derrame tumoral sea menos probable y, en algunos casos, facilita técnicamente el rescate exitoso de la extremidad. Estos beneficios tienen un costo de retraso en la cicatrización de heridas, retraso quirúrgico después de los tratamientos de radiación y menos tejido del que obtener un diagnóstico., En tales casos se administra una dosis postoperatoria de irradiación para márgenes positivos.
la radioterapia posoperatoria se administra después de la resección quirúrgica. La radioterapia postoperatoria ofrece al paciente una escisión quirúrgica inmediata, menos complicaciones en la cicatrización de heridas y una muestra más grande a partir de la cual hacer un diagnóstico de tejido. Sus desventajas, sin embargo, son mayores volúmenes de tratamiento, mayores requerimientos de dosis y el riesgo de sembrar la cicatriz quirúrgica y el lecho con tumor viable.,
cuando se anticipa que se presentará un margen cerrado o microscópicamente positivo en el momento de la resección, se puede administrar radioterapia intraoperatoria en el quirófano inmediatamente después de la resección quirúrgica. Del mismo modo, la radiación administrada a través de catéteres (tubos de plástico) que, se implantan en el lecho quirúrgico en el momento de la resección y se cargan con material radiactivo en el período perioperatorio es otra opción que se puede considerar para ayudar con un margen cercano o positivo. Este tipo de radiación se conoce como braquiterapia., Ambos métodos ofrecen tratamiento concentrado focal, daño colateral limitado al tejido circundante, dosis generales más pequeñas y retraso mínimo o nulo en el tratamiento después de la resección. Sin embargo, estos métodos de tratamiento se emplean sin conocer los resultados finales del margen patológico. También pueden provocar problemas de cicatrización de heridas.
quimioterapia
la quimioterapia está destinada a la enfermedad sistémica que es demasiado pequeña para detectarse o demasiado difusa, lo que hace que las técnicas de tratamiento local sean ineficaces. El uso de quimioterapia solo se emplea en la enfermedad de grado alto, en la que es probable la enfermedad metastásica., Los beneficios de la quimioterapia deben sopesarse frente a sus efectos secundarios, algunos de los cuales son irreversibles. Por esta razón, la decisión de tratar con quimioterapia se adapta de alguna manera a un paciente individual y su enfermedad individual.
La quimioterapia se puede administrar en entornos preoperatorios y postoperatorios. Los beneficios de la quimioterapia preoperatoria incluyen el tratamiento inmediato de la enfermedad micrometastásica y el potencial de contracción tumoral en ciertos tipos de tumores sensibles a la quimioterapia., También se ha demostrado que radiosensibiliza algunos tumores, lo que hace que un protocolo combinado de radioterapia y quimioterapia sea sinérgico. De estas maneras, puede ayudar en la cirugía de rescate de extremidades al hacer que la resección quirúrgica sea técnicamente más fácil. Por último, la respuesta tumoral a la quimioterapia puede cuantificarse después de la resección tumoral, lo que en teoría permite ajustar los protocolos de tratamiento adyuvante.
La quimioterapia generalmente no se administra en el caso de lesiones más pequeñas, definidas como de menos de 5 a 8 cm de dimensión máxima., A menudo se evita en casos que se limitan a localizaciones cutáneas o subcutáneas locales. Las comorbilidades médicas significativas o la enfermedad cardíaca significativa a menudo impiden el tratamiento con quimioterapia. Por último, la decisión de renunciar a la quimioterapia se toma a veces en el caso de enfermedad terminal extensa, con el fin de evitar un empeoramiento de la calidad de vida.
en general, los candidatos a quimioterapia son pacientes menores de 65 años con buena función cardíaca y comorbilidades médicas limitadas., Los tumores grandes, profundos y de alto grado y los tumores que demuestran metástasis o potencial metastásico son indicaciones típicas para el tratamiento de quimioterapia.
el pronóstico de MPNST
la recidiva se puede discutir en términos de enfermedad local y enfermedad distante o metastásica. La tasa de recurrencia local para MPNSTs se ha reportado históricamente en un rango de 40-65% y la tasa de recurrencia a distancia se ha reportado de manera similar en un rango de 40-68% (Refs. 18, 23 y 39). Se ha notificado que la supervivencia a cinco años oscila entre el 16 y el 52%., La supervivencia más larga se correlacionó con la escisión quirúrgica completa, el tamaño pequeño del tumor (<5 cm) y la presencia de un componente de grado bajo (Refs. 18 y 23). Un estudio reciente mostró una tasa de supervivencia global del 84% en pacientes tratados en un centro de sarcoma (Ref. 7). Esto se ha atribuido en gran medida a la mejora de las imágenes que conducen al diagnóstico temprano y al tratamiento agresivo, empleando modalidades de tratamiento adyuvante y neoadyuvante, como la quimioterapia y la radiación. En este estudio, a los pacientes con enfermedad metastásica en el momento de la presentación les fue peor (supervivencia del 33%) como era de esperar.,
mientras que los pacientes con NF1 previamente se pensaba que tenían un pronóstico peor que los pacientes con MPNSTs esporádicos (Refs. 9 and 31), recent reports fail to support this contention (Refs. 7 y 23).
factores pronósticos en MPSNT
en el contexto de los sarcomas de tejido blando en general, se reconoce que el grado tumoral tiene el mayor impacto pronóstico. Además, el tamaño grande del tumor, la ubicación profunda del tumor y los márgenes quirúrgicos positivos también se citaron como factores de pronóstico precario., Ha habido alguna evidencia de que el pronóstico precario también se refleja en un aumento del índice de proliferación de Ki-67 medido por análisis inmunohistoquímico. Ki-67 es un antígeno que se puede utilizar para cuantificar la fracción de células sometidas a división. Varios estudios han identificado Ki-67 como un factor pronóstico independiente, con un informe citando una puntuación mayor de 20 como un factor pronóstico adverso estadísticamente significativo (Refs 17 y 25).
la eficacia de la quimioterapia en el entorno específico de MPNSTs es difícil de medir., En gran parte esto se debe a que estos sarcomas son relativamente raros. Además, los Algoritmos de tratamiento a menudo varían dependiendo de la experiencia institucional, la preferencia del médico y las restricciones del paciente o caso. En el pasado, los estudios de tratamiento de Mpnst metastásicos con quimioterapia no mostraron una mejora significativa de las tasas de supervivencia (Refs. 3, 6 y 36). Más recientemente, se ha demostrado un éxito limitado con el uso de quimioterapia adyuvante., El Italian and German soft-tissue sarcoma cooperative group notificó una tasa de respuesta pediátrica general de 45%, que incluyó respondedores completos, parciales y mínimos. La tasa de respuesta más alta (65%) fue notablemente dentro del grupo de ifosfamida (Ref. 5). Además, los informes de casos aislados también han demostrado un éxito limitado (Refs. 21, 24 y 28).
problemas futuros
Los tumores malignos de la vaina del nervio periférico han sido históricamente tumores difíciles de tratar., Esto en gran parte se debió a su naturaleza inherentemente agresiva; sin embargo, las limitaciones tanto en los métodos diagnósticos como terapéuticos también jugaron un papel importante.
hasta la fecha, los avances en los métodos de diagnóstico por imágenes, como la RMN y la PET, han permitido detectar y caracterizar la enfermedad de forma más temprana. Los avances en inmunohistoquímica, a su vez, han permitido una identificación y clasificación más precisa de la enfermedad. La experiencia con quimioterapia y radioterapia se ha ampliado considerablemente y el enfoque multidisciplinario de equipo para la atención de pacientes con sarcoma se ha consolidado.,
Las ganancias futuras probablemente se derivarán de una mejor comprensión de la genética y la biología molecular de los sarcomas de tejido blando. Por ejemplo, el perfil genético de MPNST ha sugerido recientemente que los MPNST relacionados con NF1 y los Mpnst esporádicos son de hecho entidades únicas distintas (Refs. 37). La definición de las características a nivel molecular podría permitir pruebas de detección más precisas, una detección más temprana de la enfermedad y quizás una información pronóstica más confiable., La relevancia clínica también se puede realizar a través de un medicamento diseñado molecularmente, dirigido específicamente a promover o interferir con un receptor o vía en particular. Glivec, por ejemplo, es un inhibidor del receptor de la tirosina cinasa que se desarrolló específicamente para dirigirse a los receptores KIT y ha mostrado una marcada mejoría en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal que anteriormente no respondían al tratamiento. Se espera que se diseñen y desarrollen terapias similares para los tumores malignos de la vaina del nervio periférico en el futuro.