en el beneficio APLA de 1990 con Don Johnson
a los 14 años, Griffith comenzó a salir con el actor de 22 años Don Johnson. Él co-protagonizó con su madre en el experimento Harrad. Griffith era un extra. Tuvieron un matrimonio de seis meses en 1976., Tatum O’Neal dijo en su autobiografía de 2004 que alrededor de ese tiempo, ella (entonces 12) y Griffith (entonces 18) estaban en una orgía alimentada por opio en una habitación de hotel de París.en septiembre de 1981, Griffith se casó con Steven Bauer. Fue su co-estrella en la película de televisión She’s in the Army Now. Tienen un hijo, Alexander, nacido el 22 de agosto de 1985. La pareja se divorció en 1987. Griffith más tarde dijo que tenía problemas con la cocaína y el licor después de su divorcio de Bauer. «Lo que hice fue beber para dormir por la noche», dijo. «Si no estaba con alguien, era una chica infeliz.»
entró en Rehabilitación en 1988., Durante este tiempo, volvió con Johnson, quedó sobria y embarazada. Se volvieron a casar en junio de 1989. Su hija, Dakota Johnson, nació el 4 de octubre de 1989. Se separaron en junio de 1994. Se divorciaron en 1996.
Griffith y Antonio Banderas comenzaron una relación en mayo de 1995 cuando comenzaron a filmar Two Much. La pareja está casada desde el 14 de mayo de 1996. Su hija, Stella Del Carmen Banderas Griffith, nació el 24 de septiembre de 1996. Hay informes de problemas en el matrimonio debido a la cercanía de Antonio a una actriz india Mallika Sherawat., En junio de 2014, Griffith y Banderas declararon que se divorciarían. El divorcio se finalizó en 2015.
Su padre, Peter Griffith, murió a la edad de 67 años el 14 de mayo de 2001.
en 1988, Griffith buscó tratamiento para la adicción a los analgésicos y el alcohol después de la filmación de Working Girl. Entró en Rehabilitación en 2000 por una adicción a los analgésicos. Regresó a rehabilitación en agosto de 2009 por problemas de abuso de sustancias. Se fue tres meses más tarde y se sometió a una cirugía por cáncer de piel en diciembre de 2009.