Nancy Justine McKeon nació el 4 de abril de 1966 en Westbury, Nueva York, hijo de Donald McKeon, un agente de viajes, y Barbara McKeon. Comenzó su carrera de entretenimiento modelando ropa para bebés para el catálogo de Sears & Roebuck cuando tenía dos años. Junto con su hermano, Philip McKeon, actuó en muchos comerciales. En 1976, su hermano fue elegido para desempeñar un papel importante en el programa de televisión, Alice. Fue entonces cuando la familia se mudó de Nueva York a los Ángeles.
Al principio, McKeon apareció en las telenovelas The Secret Storm y Another World., En 1979, fue descubierta por un director de casting para The Facts of Life sobre la base de su actuación en un anuncio de Hallmark, en el que fue capaz de llorar a tiempo.
fue elegida como tomboy Jo Polniaczek en el otoño de 1980 durante la segunda temporada del programa, cuando cuatro de los actores de la primera temporada, incluyendo Molly Ringwald, fueron despedidos del programa. Este es a menudo considerado como su papel más conocido y interpretó al personaje hasta que el espectáculo fue cancelado en 1988. McKeon también proporcionó la voz para muchos personajes de dibujos animados especiales de ABC Weekend, incluida la voz de Scruffy.,
mientras trabajaba en los hechos de la vida, McKeon asistió a la escuela en el set con tutores, habiendo asistido a la Escuela Católica antes de eso. En una entrevista con Tom Snyder en 1998, bromeó diciendo que «le dieron detención unas cuantas veces» por no adherirse a las estrictas reglas de la escuela, que incluían no usar sus zapatos favoritos de charol.
siguiendo los hechos de la vida, McKeon fue cortejado por los ejecutivos de la NBC para el papel principal en la adaptación de la sitcom de televisión de la película de 1988 Working Girl; El papel, interpretado por Melanie Griffith en la película, en su lugar fue a la entonces desconocida Sandra Bullock., En 1994, McKeon y Courteney Cox audicionaron para el papel de Monica Geller en Friends. El papel fue para Cox. Cuando se le preguntó en entrevistas sobre la audición, McKeon dijo: «No tengo resentimientos. El papel fue para la persona correcta. Courteney fue brillante. Ahora, no puedo ver a nadie interpretando el papel, ni siquiera a mí mismo.»En 1995, protagonizó su propia serie, can’t Hurry Love, que duró una temporada. En 1998, protagonizó junto a Jean Smart la sitcom Style & Substance., McKeon interpretó a la inspectora Jinny Exstead en el drama policial The Division de 2001 a 2004, con su embarazo incorporado en la historia del último año de la serie. De 2009 a 2010 apareció en un papel recurrente en la serie original de Disney Channel Sonny with a Chance, como Connie Munroe, la madre del personaje principal de Demi Lovato.,
McKeon también protagonizó numerosas películas hechas para televisión en las décadas de 1980 y 1990, incluyendo a Cry for Help: The Tracey Thurman Story, en la que interpretó el papel principal de Tracey Thurman, y the Wrong Woman, retratando a una mujer enmarcada por matar a su jefe. En Strange Voices, retrató a una mujer con esquizofrenia. Produjo muchas de estas películas a través de su propia compañía cinematográfica, Forest Hills Entertainment (llamada así por su vecindario de infancia, Forest Hills, en Long Island).
McKeon es conocida por investigar cuidadosamente sus roles y personajes., Para su papel en la División, pasó tiempo con una fuerza policial, mientras que para su papel en Strange Voices, habló con pacientes sobre la condición para prepararse para su papel. En una entrevista con John Tesh, dijo :»lo que es realmente interesante es que encuentro que la gente es muy cercana a los actores. Quiero decir, casi más cercano de lo que son a los sacerdotes o psiquiatras, porque de alguna manera sienten que su historia va a estar por ahí de alguna manera…Pero, una vez que te pones a hablar con ellos y descubrir su mundo, es fascinante y desgarrador al mismo tiempo.,»
En 1999, escribió y dirigió su propio cortometraje, llamado Despertar. Ella le dijo al Programa de televisión Biography que dirigir siempre había sido una ambición personal, por lo que escribió la película con el fin de dirigir. La película ganó dos premios del Festival de cine. También dirigió dos episodios de The Division.
en 2003, McKeon protagonizó la película Comfort and Joy. En 2018, McKeon fue anunciado como una de las celebridades para competir en la Temporada 27 de Dancing with the Stars. Se asoció con el bailarín profesional Valentin Chmerkovskiy, y fue la tercera celebridad eliminada.,
McKeon también ha narrado varios audiolibros.
Tiene un breve cameo en You Light Up My Christmas del 2019, una película protagonizada por su co-estrella de Facts of Life, Kim Fields. La película también incluye a sus otros miembros del elenco de la serie. Se suponía que McKeon tendría un papel más importante en la película, pero no pudo filmar más debido a una emergencia familiar. También en 2019, McKeon anunció en las redes sociales su participación en una nueva serie de Amazon basada en la popular novela juvenil de Lauren Oliver, Panic.