Cuando NAT y su hermano menor Alex eran niños pequeños, surgieron de la bañera gritando: «¡Somos la banda de los hermanos desnudos!»Su padre cuenta que Nat se enseñaba a tocar acordes mayores y menores en el piano cuando tenía cuatro años. Como recuerda su padre: «le pregunté:’ ¿cómo los aprendiste? Dijo: «papá, están aquí. Dije: «¿Qué son esos acordes?»Él dijo,» Estos son mis acordes orgullosos.A los cinco años, Wolff había comenzado a escribir sus propias canciones, y cuando estaba en preescolar, construyó una banda llamada The Silver Boulders con sus mejores amigos.,
Nat se dio cuenta por primera vez a raíz de los ataques del 11 de septiembre cuando celebró su fiesta de cumpleaños fuera de su apartamento, que es donde realizó su composición titulada «bomberos». El concierto benéfico fue un éxito; recaudó más de 4 46,000 y fue donado al Escuadrón 18 del departamento de Bomberos de los niños de la ciudad de Nueva York. Alex finalmente se unió a la banda como baterista; ambos chicos fueron envalentonados por los Beatles. Cuando Wolff era joven, puso carteles en la puerta de su dormitorio diciendo: «¡Quiero ser un actor infantil!,»Al principio, su madre se negó porque no quería que sus hijos estuvieran expuestos al estrellato cuando eran jóvenes. Como resultado, Draper decidió apaciguar a Nat dejándole filmar su propia comedia llamada Don’t Eat Off My Plate.
Wolff en el Festival Internacional de cine de Toronto de 2011
comenzó su carrera como actor Off-Broadway con un papel menor en la obra de su madre Getting Into Heaven (2003) y en la producción Off-Broadway de Heartbeat to Baghdad (2004), el teatro de las pulgas., Más tarde ganó reconocimiento, a la edad de nueve años, por protagonizar, contribuir con la voz principal, instrumentación y letras para la película de comedia musical de 2005 The Naked Brothers Band: The Movie, que fue escrita y dirigida por su madre, y obtuvo el Premio del público por una película familiar en el Festival Internacional de cine de Hamptons. La película fue comprada por Nickelodeon como el piloto de la serie de televisión del mismo nombre (2007-09) que fue creada, escrita, producida y dirigida por su madre, mientras que su padre co-protagonizó, produjo y supervisó la música., Además, el hermano menor de Nat apareció en el elenco y también escribió e interpretó la música.
la serie le valió un BMI Cable Award por componer la música de la serie, así como dos nominaciones a Young Artist Award y una nominación a KCA como Mejor Actor de televisión. El show produjo dos álbumes de banda sonora y el sencillo «Crazy Car» alcanzó el # 83 en el Top 100 de Billboard Charts. Wolff, que tenía seis años cuando escribió la canción, se cree que es la persona más joven en componer una canción en las listas de Billboard., Su canción inédita «Yes We Can», en honor al presidente Barack Obama, fue escuchada por el Presidente y sus dos hijas que lo disfrutaron y lo llamaron. Antes del encuentro, Nat tuvo la ocasión de conocer a Obama, quien lo animó a escribir la composición.
otros créditos de Wolff incluyen aparecer en el especial de Nickelodeon para televisión Mr.Troop Mom (2009), la comedia romántica New Year’s Eve (2011), y el drama cómico independiente Peace, Love & Misunderstanding (2011). En 2010, protagonizó la obra de su hermano What Would Woody Do? en el Teatro Flea., Wolff co-protagonizó la película de comedia Admission (2013), Palo Alto (2013), y la película de comedia Behaving Badly (2014). Ese mismo año, su papel secundario en la película dramática The Fault in Our Stars le valió dos Teen Choice Awards en las categorías de Choice Movie: Scene Stealer y Choice Movie: Chemistry.
en 2015, Wolff protagonizó Paper Towns, su segunda adaptación cinematográfica de una novela de John Green después de The Fault in Our Stars. Interpretó el papel principal, Quentin» Q » Jacobsen, un adolescente enamorado de su vecino (interpretó a Cara Delevingne)., Escribiendo para Variety, el crítico Justin Chang declaró: «Wolff, que está presente en casi todas las escenas, se las arregla para mantener el centro como un hombre joven que no está demasiado preocupado por sobresalir o encajar, y cuyo comportamiento a menudo puede ser tan vacilante como impulsivo. Protagonizará la reposición off-Broadway de la obra de Sam Shepard Buried Child con Ed Harris y Taissa Farmiga. La producción está programada para ejecutarse del 2 de febrero al 13 de marzo de 2016.
en 2017, Wolff protagonizó Death Note, una película de Netflix basada en el manga del mismo nombre, y la comedia romántica Home Again., En 2018, apareció en el thriller independiente Rosy, dirigido por Jess Bond, y el drama Stella Last Weekend, dirigido por su madre Polly Draper y co-protagonizada por su hermano Alex. En 2019, apareció en Good Posture, dirigida por Dolly Wells, y en 2020 apareció en Mortal, dirigida por André Øvredal.