en 1960, Peter C. Nowell (figura (Figure1),1), entonces miembro de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, junto con un estudiante graduado, David Hungerford, describió un cromosoma pequeño inusual presente en los leucocitos de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) (1). Esta anomalía, denominada cromosoma Filadelfia por la ciudad en la que fue descubierta (2), no se encontró en los leucocitos normales, sino que estaba presente en las células malignas de los pacientes con LMC., Aunque varios estudios previos habían mostrado anomalías cromosómicas en el cáncer humano, el cromosoma Filadelfia fue la primera documentación de una firma genética de buena fe de malignidad, y este descubrimiento llevó a Nowell a plantear la hipótesis de que esta alteración genética podría de alguna manera proporcionar una ventaja de crecimiento a las células anormales.
Peter Nowell, descubridor del cromosoma Filadelfia, en el Simposio de septiembre de 2006 en su honor, junto con Brian Druker, Owen Witte (fila superior), Carlo Croce, Mark Greene, y Tony Hunter (fila inferior).,
Nowell la descripción del cromosoma Filadelfia marcó el comienzo de una nueva era en la investigación del cáncer. Al igual que con casi todos los experimentos de cambio de paradigma, el informe inicial del cromosoma Filadelfia y su aparente relación con el cáncer planteó muchas más preguntas de las que respondió. Entre las preguntas más importantes se encontraba si el cromosoma Filadelfia representaba un cambio genético que fuera la causa o la consecuencia de la LMC., Si es causal, ¿qué fue de la anomalía cromosómica que condujo a la enfermedad, y si un producto genético anormal fue el culpable, podría el conocimiento sobre este producto genético conducir a nuevas intervenciones terapéuticas? Es importante destacar que también fue fundamental saber si la inestabilidad genética asociada con la LMC era generalizable a otras neoplasias malignas o si representaba una situación única para un cáncer humano importante pero relativamente poco común.
los últimos 47 años han visto una explosión de conocimiento a medida que se han buscado respuestas a cada una de estas y otras preguntas relacionadas., A medida que las técnicas citogenéticas mejoraron, se determinó que el cromosoma anormal visualizado por Hungerford y Nowell era el resultado de una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 (3). Trabajos posteriores revelaron que esta translocación resultó en una proteína de fusión que se expresó en las células malignas (4-8). Este trabajo estimuló una evaluación intensa de otros cánceres para determinar si otros cambios citogenéticos podrían vincularse a neoplasias malignas, generalizando así este nuevo paradigma., Como apreciarán los lectores de esta serie, los resultados de estos estudios han tenido implicaciones de gran alcance en nuestra comprensión de la base genética del cáncer, ya que ahora se sabe que las anomalías cromosómicas son firmas de neoplasias malignas en múltiples tejidos.
la importancia potencial de la región del grupo de punto de ruptura de la proteína de fusión–V-Abl Abelson murine leukemia viral oncogen homolog (BCR-Abl), producida como el producto génico de la translocación t(9;22), se hizo evidente cuando estudios paralelos en otros laboratorios identificaron y comenzaron a caracterizar las proteínas tirosina quinasas., Con el descubrimiento de esta clase de enzimas, los experimentos seminales mostraron que eran puntos de control absolutamente críticos en el crecimiento y la diferenciación celular y que la desregulación de estas enzimas podría conducir a un crecimiento celular anormal, es decir, maligno (9-15). El vínculo con la LMC quedó claro, ya que la homología de secuencias y los ensayos enzimáticos mostraron que el componente Abl en sí era una proteína tirosina quinasa (16) y que la proteína de fusión había perdido su regulación apropiada (17)., Posteriormente, una serie de importantes estudios utilizando modelos animales demostraron que BCR-Abl es oncogénico (18-21) y es la causa, no el resultado, de la LMC.
con esta información en la mano, se preparó el escenario para los intentos de diseño racional de medicamentos. Hasta entonces, la terapia estándar para la LMC era similar al tratamiento para otras neoplasias malignas: la administración de agentes citotóxicos con la esperanza de que las células malignas se mataran de manera desproporcionada y que la matanza fuera lo suficientemente robusta y selectiva para que el huésped pudiera finalmente montar una respuesta antitumoral efectiva., Desafortunadamente, este resultado positivo rara vez fue el caso, y sin terapia específica contra las células malignas, rara vez se lograron curas. Sin embargo, la identificación del producto genético causal de la enfermedad alentó a los investigadores a buscar agentes que interfirieran específicamente con la función de la proteína de fusión BCR-Abl. Esta búsqueda finalmente llevó a la identificación del mesilato de imatinib (Gleevec) como un inhibidor de BCR-Abl (22-24) y ha afectado dramáticamente la calidad de vida de los pacientes que sufren de LMC (25-27)., Por lo tanto, la historia del cromosoma Filadelfia se erige como un modelo de cómo una observación clínica puede ser seguida por una ciencia básica rigurosa utilizando enfoques novedosos, lo que conduce a nuevas hipótesis que pueden traducirse en la práctica clínica.
en septiembre de 2006, el Departamento de Patología y Medicina de laboratorio y el Centro de cáncer Abramson de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania patrocinaron un simposio para honrar las contribuciones de Peter Nowell después de 50 años en su facultad., Pudimos reunir a algunos de los individuos que hicieron descubrimientos seminales directamente relacionados o inspirados por el trabajo de Nowell (figura (Figure1).1). Esta serie de reseñas es una colección de artículos de quienes presentaron en el Simposio.
el primer artículo de la serie es escrito por el propio Nowell (28). En su revisión, Nowell presenta una perspectiva histórica que describe lo que se sabía en 1960 sobre el cáncer y la genética y cuáles eran los problemas técnicos que limitaban la capacidad de los investigadores para continuar su trabajo al siguiente nivel de rigor., Esta revisión recuerda al lector el progreso que se ha logrado en las últimas décadas para superar las barreras técnicas, ya que ahora podemos realizar estudios definitivos para investigar los fundamentos moleculares de las neoplasias malignas. Es importante destacar que la perspectiva de Nowell enfatiza cómo el trabajo de otros influyó en su pensamiento y cómo los esfuerzos de múltiples investigadores de todo el mundo llevaron colectivamente a nuevos descubrimientos importantes. Esta revisión sienta las bases para los otros cinco artículos de la serie.,
Tony Hunter del Salk Institute for Biological Studies fue invitado a participar en el Simposio debido a su trabajo seminal que investiga la biología de las proteínas tirosina quinasas y cómo la desregulación de estas enzimas puede contribuir a la malignidad. Al igual que Nowell, Hunter proporciona una amplia perspectiva histórica sobre cómo se desarrolló nuestra comprensión de la tirosina quinasa, enfatizando cómo los estudios pueden catalizar nuevos descubrimientos de maneras inesperadas (29)., Hunter proporciona una cronología detallada de los experimentos realizados después de la identificación del cromosoma Filadelfia que nos llevó a comprender la base molecular de la LMC y, en última instancia, al desarrollo de una terapia efectiva.
Owen Witte de la Universidad de California, Los Ángeles, trabajando con David Baltimore, realizó algunos de los estudios más críticos que demuestran la actividad de la tirosina quinasa de c-Abl, la desregulación de la función de la quinasa cuando Abl se fusiona a BCR, y la capacidad de transformación de la proteína de fusión., En su revisión, Devon Lawson y Witte proporcionan el vínculo conceptual desde el descubrimiento temprano del cromosoma Filadelfia y las alteraciones genéticas que son características distintivas del cáncer hasta la noción actual de células madre cancerosas (30). La investigación de estas células importantes, en particular su papel en el cáncer de próstata, se ha convertido en un foco principal, y los estudios más recientes del campo se destacan en la revisión.
el siguiente artículo de nuestra serie es proporcionado por Mark Greene y colegas (31)., Greene, un colega de Nowell en la Universidad de Pensilvania, fue reclutado por Nowell para unirse a la facultad en Penn, en gran parte debido al interés del grupo Greene en las proteínas tirosina quinasas (en este caso, miembros de la familia EGFR) en relación con el cáncer (32-34). En su revisión, Greene y sus colegas describen la historia del descubrimiento del papel de estas quinasas en la malignidad, enfatizando la base molecular de cómo las quinasas mutantes exhiben una función desregulada., Luego describen el desarrollo de nuevas terapias dirigidas contra miembros de la familia EGFR, proporcionando otro ejemplo emocionante de cómo el descubrimiento básico de la patogénesis molecular de la enfermedad está llevando a intervenciones específicas.
La Quinta revisión de nuestra serie es una contribución de George Calin y Carlo Croce, quien actualmente está en la Universidad Estatal de Ohio (35). Antes de mudarse a Columbus, Croce pasó muchos años en Filadelfia y fue un colaborador activo de Nowell en varios proyectos intrigantes., La colaboración entre Nowell y Croce condujo a varios descubrimientos importantes que examinaron otras alteraciones cromosómicas en neoplasias malignas, en particular el hallazgo de que el proto-oncogén Myc se activó transcripcionalmente debido a una translocación asociada con el linfoma de Burkitt (36-38). En su revisión, Croce y Calin describen trabajos mucho más recientes, examinando la posibilidad de que los genes que codifican microRNAs puedan funcionar como loci de susceptibilidad al cáncer.
la revisión final de la serie trae los descubrimientos básicos en torno al cromosoma Filadelfia de vuelta a la cabecera (39)., Esta revisión, con la contribución de Brian Druker y Daniel Sherbenou de la Universidad de Ciencias de la salud de Oregon, destaca el desarrollo del imatinib. Druker, que ha contribuido más que ningún otro investigador a llevar este agente del laboratorio al paciente, describe la cronología de su uso. Aunque este medicamento ha revolucionado la terapia de la LMC (así como el tratamiento de otras neoplasias malignas), encontrar nuevos tratamientos para la recaída de la LMC debido al desarrollo de resistencia a los medicamentos es el próximo desafío., Druker y Sherbenou describen estrategias que se están tomando como la próxima generación de inhibidores se está considerando.
las personas que asistieron al simposio en la Universidad de Pennsylvania En septiembre pasado fueron obsequiadas con un día especial que reunió a los autores de estas revisiones, junto con Janet Rowley de la Universidad de Chicago , cada uno de los cuales impartió un seminario atractivo. Esperamos que los artículos compilados en esta serie de reseñas permitan a los lectores de la JCI captar parte de la emoción de ese día.