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Tabla 1

patogénesis

la causa de la enfermedad de graves no está clara, pero se cree que es el resultado de una interacción compleja entre el fondo genético (herencia), los factores ambientales y el sistema inmunitario. Por razones desconocidas, el sistema inmunitario produce un anticuerpo que estimula a la glándula tiroides para que produzca un exceso de hormona tiroidea. Se cree que la susceptibilidad genética a la enfermedad es poligénica., Se ha notificado que la GD está asociada con el gen del antígeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6p, el gen del antígeno linfocitario t citotóxico-4 (CTLA-4) en el cromosoma 2q33 y el gen de la tirosina fosfatasa linfoide (PTPN22) en el cromosoma 1p13. Los datos de estudios de gemelos y la mayor prevalencia de EG EN familiares de primer grado de pacientes con esta enfermedad que en los controles sugieren que alrededor del 80% de la susceptibilidad a la EG está determinada por factores genéticos (6,7).,

La inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI) se une y estimula el receptor de TSH en la membrana celular tiroidea, lo que resulta en el crecimiento de las células foliculares, aumento de la vascularización y en la síntesis y secreción excesivas de la hormona tiroidea. La glándula tiroides típicamente muestra infiltración linfocítica, con anormalidad de linfocitos T y ausencia de destrucción folicular. Las células T activan la inflamación local y la remodelación tisular produciendo y liberando citocinas, lo que conduce a la desregulación de las células B y al aumento de la producción de autoanticuerpos., Se cree que un desequilibrio entre las células T patógenas y reguladoras está implicado tanto en el desarrollo de la EG como en su gravedad (8).

Control

el tratamiento óptimo de la EG en la infancia sigue siendo un tema de debate (9,10,11,12,13), y se requieren estudios clínicos prospectivos aleatorizados a largo plazo para comparar las frecuencias de fracaso del tratamiento y los efectos secundarios a corto y largo plazo de las diferentes opciones terapéuticas. Las opciones de tratamiento actuales incluyen medicamentos antitiroideos (ATD), tiroidectomía subtotal o casi total y yodo radiactivo (RAI) – I131., No hay cura específica para la enfermedad y cada opción terapéutica tiene complicaciones asociadas. La mayoría de los pacientes son tratados inicialmente con ATD. Sin embargo, es difícil lograr el cumplimiento a largo plazo y la tasa de recaída es alta. Por lo tanto, la extirpación quirúrgica de la glándula tiroides y la destrucción de la glándula mediante el tratamiento con yra se utilizan a menudo como alternativas. Las indicaciones para el tratamiento radical en niños incluyen la recaída después de un curso apropiado del tratamiento de la droga, una falta de cumplimiento por parte del paciente o de los padres, y toxicidad de ATD., Al igual que en muchas enfermedades raras, actualmente no existe una estrategia basada en la evidencia para el manejo de esta enfermedad en niños, a diferencia de la situación en adultos, en los que la enfermedad es más frecuente (14,15). La política de tratamiento de la EG varía considerablemente dentro de los países y entre ellos y depende de las tradiciones y recursos locales, la edad y preferencia del paciente, el tamaño del bocio y la gravedad de la enfermedad.

el tratamiento adicional con bloqueadores ß (excepto en pacientes con asma o insuficiencia cardíaca) durante las dos primeras semanas de tratamiento puede ayudar a reducir los síntomas del paciente., Este tratamiento puede administrarse por vía oral dos veces al día, a una dosis de 2 mg/kg/día, y interrumpirse cuando el paciente se vuelve eutiroideo.

terapia ATD

la terapia ATD generalmente se recomienda como el tratamiento inicial para el hipertiroidismo en niños y adolescentes. Los DTA más utilizados son el carbimazol y su metabolito activo, metimazol (MMI) y propiltiouracilo (PTU). Estos medicamentos inhiben la síntesis de la hormona tiroidea al interferir con la yodación mediada por la peroxidasa tiroidea de los residuos de tirosina en tiroglobulina., PTU también puede bloquear la conversión de tiroxina (T4) a triyodotironina (T3), mientras que MMI no puede. Tanto el MMI como el PTU están asociados con reacciones menores (erupción cutánea, urticaria, Artralgia, problemas gastrointestinales) En aproximadamente el 5% al 25% de los casos. La frecuencia de agranulocitosis está entre 0.2 y 0.5% para ambos medicamentos, y otros efectos secundarios raros pero graves incluyen hepatitis inducida por medicamentos y producción de anticuerpos anti-neutrófilos citoplasmáticos. La vasculitis con anticuerpos positivos ocurre solo en casos excepcionales., Recientemente, se ha recomendado evitar el uso de PTU debido al alto riesgo de hepatitis inducida por PTU y usar solo MMI (o carbimazol) como ATD (16,17). La frecuencia de los efectos adversos puede estar relacionada con la dosis y es muy pequeña para los efectos adversos graves en pacientes que reciben MMI en una dosis de menos de 10 mg/día (15). En el 90% de los pacientes (18) se notificaron reacciones adversas a MMI dentro de los seis meses de tratamiento., El MMI también es más eficaz a corto plazo que el PTU (19) y presenta una ventaja importante sobre el PTU en términos de cumplimiento, ya que el MMI tiene una vida media más larga y es eficaz cuando se administra en una sola dosis diaria. La dosis inicial inicial de MMI (o carbimazol) es de 0,5 a 1 mg/kg/día, con una dosis máxima de 30 mg al día. Después de dos a cuatro semanas, cuando la secreción de hormona tiroidea se bloquea de manera efectiva y los niveles de hormona tiroidea se han normalizado, la dosis inicial se reduce gradualmente entre un 30% y un 50% (15)., No se obtiene ningún beneficio adicional del mantenimiento de una dosis alta de ATD administrada con dosis de reemplazo de levo-T4 (L-T4). Estudios recientes incluso han sugerido que la terapia de dosis altas puede ser perjudicial, porque la frecuencia de los efectos secundarios depende de la dosis. Tampoco existe actualmente una justificación para el uso de L-T4 en combinación con ATDs para mejorar las tasas de remisión (15). La remisión de GD en la terapia ATD está relacionada con la restauración del eutiroidismo en lugar de los efectos inmunosupresores de los medicamentos., Se ha demostrado que el hipertiroidismo en sí empeora la aberración autoinmune, y la autoinmunidad conduce a la generación de más TRAb y al empeoramiento del hipertiroidismo. Una vez que este ciclo se rompe por el tratamiento de ATD que le hace al paciente eutiroides o por cirugía, el paciente puede experimentar remisión gradual de la enfermedad (20). Puede ser necesario un uso más prolongado de ATD (al menos 2-4 años) en niños que en adultos para lograr la remisión. Por lo tanto, el cumplimiento es una cuestión importante en la gestión de estos niños y debe mejorarse mediante estrategias educativas., Sin embargo, la inhibición de los autoanticuerpos obtenidos durante el tratamiento es difícil de predecir, probablemente porque el tratamiento no se dirige directamente a las células B o a los autoanticuerpos. Los linfocitos B son importantes células presentadoras de antígenos y precursores de células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Por lo tanto, la depleción temporal de linfocitos B con el anticuerpo monoclonal rituximab puede disminuir o suprimir de manera eficiente la producción de TRAb. Actualmente se requieren grandes ensayos clínicos de dicho tratamiento (21,22).

menos del 30% de los niños logran una remisión duradera después de aproximadamente 24 meses de ATD (23,24,25,26,27)., La tiroidectomía casi total y la terapia con yra son las opciones terapéuticas definitivas, pero ambas conllevan un alto riesgo de hipotiroidismo permanente. Sin embargo, el hipotiroidismo es preferible al hipertiroidismo, ya que es más fácil de tratar, y el hipertiroidismo se asocia con morbilidades graves como enfermedades cardiovasculares y osteopenia. Desafortunadamente, todavía faltan ensayos aleatorizados prospectivos para evaluar la eficacia de la terapia ATD a corto y largo plazo para aumentar la tasa de remisión en niños, y se requieren más estudios para aumentar nuestro conocimiento del tratamiento ATD en niños.,

Tratamiento Quirúrgico

la tiroidectomía Total (o casi total) a menudo se prefiere actualmente a la tiroidectomía subtotal (o parcial) para reducir el riesgo de hipertiroidismo recurrente (11). La vascularización de la glándula se reduce mediante la adición de yodo a ATD (5 a 10 gotas de solución de lugol) durante una semana antes de la cirugía (28). La terapia de reemplazo de L-T4 debe iniciarse a los pocos días de la cirugía y el paciente debe someterse a un seguimiento a largo plazo., Las complicaciones como el hipoparatiroidismo, la parálisis de las cuerdas vocales debido a la lesión recurrente del nervio laríngeo y la formación de queloides son relativamente raras cuando la operación es realizada por un cirujano pediátrico con amplia experiencia y se estiman en alrededor del 15%. Para los pacientes con hipertiroidismo recurrente después de la cirugía, se recomienda el tratamiento con yra porque el riesgo de complicaciones es mayor para una segunda operación (11).

entre las opciones Radicales, la cirugía se usa menos comúnmente que la RAI como opción de primera línea y a menudo se recomienda solo en pacientes con bocio grande o con oftalmopatía., En otros casos, sin embargo, todavía existe un cierto debate sobre si el tratamiento con yra o la ablación quirúrgica deben preferirse como tratamiento definitivo para la EG pediátrica (10,11).

Tratamiento con yodo

el tratamiento con RAI es eficaz en niños con hipertiroidismo debido a GD, y la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con éxito con una sola dosis oral. La dosis baja tiene como objetivo curar el hipertiroidismo sin provocar hipotiroidismo, pero la tasa de recaída es alta. En consecuencia, se deben preferir dosis más grandes (220 a 275 µCi/g, que corresponden a unos 250 Gy) sobre dosis más pequeñas de I131 (29)., Es probable que se produzca hipotiroidismo después del tratamiento, por lo que se deben administrar dosis adecuadas de L-T4 durante toda la vida del paciente. Si el hipertiroidismo persiste de 3 a 6 meses después del tratamiento, está indicado repetir el tratamiento con I131. No hay evidencia de disfunción reproductiva o frecuencias más altas de anomalías en la descendencia de los pacientes tratados (30). Sin embargo, la RAI está absolutamente contraindicada durante el embarazo y la lactancia. La yra también debe evitarse en niños muy pequeños debido a un mayor riesgo potencial de neoplasia., La preocupación por la posible malignidad tiroidea, el hiperparatiroidismo y las altas tasas de mortalidad han puesto de relieve la necesidad de un estudio control amplio, aleatorizado y con seguimiento a largo plazo para resolver este problema de forma definitiva (31).

resultados a largo plazo

mientras que el tratamiento con ATD produce una remisión a largo plazo en aproximadamente 40 a 60% de los pacientes adultos, menos del 30% de los niños tratados con ATD durante un promedio de dos años logran una remisión que dura al menos dos años (23,24,25,26,27,32). identificación de pacientes que requieren ATD a largo plazo o tratamiento radical temprano., Stconsecuentemente, la frecuencia general de recaída después de un primer ciclo de aproximadamente 2 años de tratamiento con ATD es más alta en niños que en adultos y puede alcanzar frecuencias tan altas como 70 a 80%. Alrededor del 75% de los pacientes recaen dentro de los seis meses posteriores al final del tratamiento farmacológico, mientras que solo el 10% recaen después de 18 meses., Los métodos para identificar a los pacientes que es poco probable que tengan remisión después del tratamiento farmacológico mejorarían en gran medida el manejo del paciente, ya que facilitarían que los udies tuvieran sus limitaciones pero evaluaran la edad, el tamaño del bocio, la disminución del índice de masa corporal y la gravedad del hipertiroidismo bioquímico al inicio, los niveles de TRAb al inicio y al final del tratamiento, y la duración del tratamiento médico como marcadores predictivos de recaída de GD durante la infancia (23,27,33,34,35,36,37). Sin embargo, todos estos estudios excepto uno (37) fueron retrospectivos y ninguno ha conducido a cambios generalizados en la práctica clínica., Nuestro estudio prospectivo (38) demostró que el riesgo de recaída después de un primer ciclo de ATD durante aproximadamente 2 años aumenta con origen no Caucásico, edad temprana y la gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico, como lo demuestran los niveles altos de TRAb sérico y T4 libre (fT4). Por el contrario, el riesgo de recaída reasignado con la duración del primer ciclo de ATD como cada año adicional de tratamiento se relacionó con una disminución en la tasa de recaída. Estos resultados destacan el impacto positivo de un largo período de tratamiento primario de la DTA en el resultado para minimizar la autoinmunidad tiroidea y la recurrencia de la enfermedad., En nuestro estudio, se construyó una puntuación pronóstica que permitió identificar tres grupos de riesgo diferentes en el momento del diagnóstico. Este tipo de puntuación mejoraría en gran medida el asesoramiento del paciente y la toma de decisiones terapéuticas. Sin embargo, se sabe poco sobre el desenlace a largo plazo, porque se han realizado pocos estudios sobre la relación entre la duración del tratamiento con DTA y la tasa de remisión o el riesgo de recaída en pacientes pediátricos. La necesidad de prescribir ciclos de tratamiento más largos que en pacientes adultos es ampliamente aceptada., Nuestro estudio prospectivo reciente investigó el efecto de la duración del tratamiento con DTA después de tres ciclos consecutivos, cada uno de los cuales duró aproximadamente 2 años (39). Con una mediana del período de estudio de 10,4 años, aproximadamente la mitad de los pacientes alcanzaron la remisión después de la interrupción del carbimazol. Un aumento (en un factor de aproximadamente 2,2) en la tasa de remisión prevista lograda con el tratamiento de la DTA se relacionó con formas menos graves de hipertiroidismo en el momento del diagnóstico y con la presencia de otras afecciones autoinmunes asociadas., Este estudio sugiere que a los niños con EG que muestran una buena conformidad con el tratamiento y sin efectos adversos importantes de la medicación ATD se les puede ofrecer hasta 8-10 años de tratamiento médico con ATD antes de que se prevea el tratamiento definitivo (39). Sin embargo, en futuros ensayos clínicos se debe considerar el tratamiento continuo, en lugar de ciclos de tratamiento de 2 años. La terapia a largo plazo también debe optimizarse mediante estrategias educativas para mejorar el cumplimiento del tratamiento y estrategias en la atención médica, especialmente durante la transición de los servicios pediátricos a los adultos., Se cree que otros factores como los antecedentes genéticos, el género, la ingesta de yodo y el tabaquismo modulan la respuesta individual en adultos (32,40,41,42). Por lo tanto, se requieren grandes estudios prospectivos aleatorizados en niños para resolver estos problemas.

Las consecuencias negativas para la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes durante y después del tratamiento, incluso después de 14 a 21 años, particularmente considerando el rendimiento mental y la vitalidad, han sido demostradas en pacientes adultos con EG. Estos problemas no parecen explicarse por el estado de la hormona tiroidea del paciente durante el seguimiento., Sin embargo, el modo de tratamiento, ya sea farmacológico, quirúrgico o basado en el uso de yra, ha demostrado tener poco impacto en la calidad de vida relacionada con la salud a largo plazo (43). Estos aspectos no se han estudiado en niños, pero parece prudente monitorizar a largo plazo el funcionamiento neuropsicológico, emocional y/o conductual de los sujetos con hipertiroidismo en la infancia.,

hipertiroidismo Neonatal

patogénesis

el hipertiroidismo neonatal autoinmune es comúnmente causado por el paso a través de la placenta de anticuerpos estimulantes maternos dirigidos contra los Trab, anticuerpos que estimulan la adenilato ciclasa en tirocitos fetales que conducen a la hipersecreción de la hormona tiroidea. El hipertiroidismo en el embarazo tiene una prevalencia de aproximadamente 0,2% y se asocia principalmente con EG (44). La tirotoxicosis de Graves generalmente mejora en la segunda mitad del embarazo, debido a la disminución de la concentración sérica de TRAb, pero luego empeora después del parto (45)., En la EG autoinmune gestacional materna, la preservación de un estado normal de la hormona tiroidea fetal para garantizar el desarrollo normal del cerebro es un tema complejo. Los altos niveles de transmisión de anticuerpos están asociados con la aparición de tirotoxicosis fetal. El hipertiroidismo Fetal puede desarrollarse cuando los receptores fetales de TSH se vuelven fisiológicamente sensibles a la TSH y a los Trab, durante la segunda mitad de la gestación, alrededor de la semana 20, principalmente en mujeres con niveles altos de trab. También puede ocurrir en la descendencia de madres tratadas años antes por hipertiroidismo que todavía tienen Trab circulante., Por lo tanto, todas las mujeres embarazadas con GD y las mujeres embarazadas eutiroideas con antecedentes de GD deben someterse a determinaciones TRAb al comienzo del embarazo. Si se detectan Trab, el feto debe considerarse en riesgo de desarrollar tirotoxicosis y monitorizarse en consecuencia (44,46).

el hipertiroidismo neonatal no autoinmune debido al síndrome de McCune-Albright (mutación activadora del gen Gsa) (47) o una mutación activadora del gen receptor de TSH es una enfermedad rara., Las anomalías moleculares del receptor TSH, que conducen a su activación constitutiva, pueden ser responsables de hipertiroidismo congénito fetal y postnatal grave y permanente. Las mutaciones de la línea germinal se encuentran en casos de hipertiroidismo autosómico dominante hereditario, y las mutaciones de novo pueden causar hipertiroidismo congénito esporádico. El curso clínico de estas enfermedades requiere un manejo cuidadoso., Incluso con dosis altas de DTA para controlar la tirotoxicosis congénita grave, los nódulos tiroideos y el aumento del bocio se desarrollan temprano en la vida, requiriendo tiroidectomía subtotal seguida de terapia con yra (48,49,50).

se puede observar hipertiroidismo transitorio en mujeres embarazadas con una mola hidatidiforme. La extirpación quirúrgica del lunar cura el hipertiroidismo. También se ha notificado en casos excepcionales hipertiroidismo gestacional familiar causado por un receptor mutante de tirotropina hipersensible a la gonadotropina crónica humana (51).,

manifestaciones clínicas

el hipertiroidismo Fetal precede al hipertiroidismo neonatal. El hipertiroidismo autoinmune Neonatal es generalmente transitorio y ocurre en solo alrededor del 2% de la descendencia de madres con EG. Sin embargo, se asocia con una tasa de mortalidad de hasta el 25%, y morbilidad inmediata y a largo plazo. La función tiroidea Fetal y neonatal puede verse alterada en diversos grados por la presencia de trab, el uso de ATD y el estado de la hormona tiroidea materna., En los casos en los que la enfermedad materna no se trata o está mal controlada, se producen comúnmente retraso del crecimiento intrauterino, oligoamnios, prematuridad y muerte fetal. Taquicardia, hiperexcitabilidad, pobre aumento de peso en contraste con un apetito normal o grande, bocio, mirada y/o retracción del párpado y/o exoftalmia, fontanela anterior pequeña, edad ósea avanzada, hepatomegalia y/o esplenomegalia son las características clínicas observadas con mayor frecuencia durante el período neonatal. La insuficiencia cardíaca es uno de los mayores riesgos en estos bebés., También se pueden observar anomalías biológicas del hígado en ausencia de insuficiencia cardíaca. Craneoestenosis, microcefalia y discapacidades psicomotoras pueden ocurrir en bebés gravemente afectados (52).

diagnóstico y manejo durante el embarazo y el período Neonatal

el diagnóstico y tratamiento temprano del hipertiroidismo fetal o hipotiroidismo son cruciales y resaltan la importancia de la determinación de TRAb durante todo el embarazo en mujeres con EG. La experiencia del operador de ultrasonido también tiene un impacto en el manejo del embarazo en mujeres con EG., Se debe evaluar el ancho y la circunferencia de la tiroides Fetal a partir de las 20 semanas de gestación (53). En fetos con bocio, el principal problema clínico es determinar si la causa es el Tratamiento Materno que es apropiado para lograr la función tiroidea materna normal pero inapropiado y excesivo para el feto que conduce al hipotiroidismo fetal, o si el problema está asociado con la estimulación tiroidea fetal por GD materna con la presencia de trab que causan estimulación tiroidea fetal e hipertiroidismo.,

La ecografía Fetal es una herramienta no invasiva para detectar la disfunción tiroidea fetal. Las exploraciones deben tomarse mensualmente después de 20 semanas de gestación para detectar bocio y/o evidencia de disfunción tiroidea fetal en mujeres con GD positivo para trab y/o que reciben ATD. El agrandamiento de la glándula tiroides es el punto de partida para el diagnóstico de disfunción tiroidea y la ecografía se utiliza para evaluar la presencia y la vascularización del bocio., La determinación de la maduración ósea fetal (maduración ósea retardada en casos de hipotiroidismo fetal) y la frecuencia cardíaca fetal (mayor de 160/min en casos de hipertiroidismo fetal) también puede facilitar el diagnóstico de hipo o hipertiroidismo, guiando la elección del tratamiento más adecuado. La extracción invasiva de sangre fetal y el muestreo de líquido amniótico generalmente no son necesarios y deben reservarse para casos en los que el diagnóstico es dudoso o la inyección intra-amniótica de L-T4 es necesaria para tratar un estado hipotetiroideo fetal secundario (46,54,55,56,57)., Se utiliza una combinación de criterios maternos (títulos de trab, uso y dosis de ATD) y criterios fetales (señal Doppler tiroidea, frecuencia cardíaca fetal y maduración ósea) para distinguir entre hipotiroidismo e hipertiroidismo fetal (57).

la respuesta prenatal al tratamiento, basada en el estado fetal y en los resultados de las pruebas de función tiroidea realizadas en sangre del cordón umbilical al nacer, puede validar la estrategia de tratamiento prenatal, pero probablemente no pueda predecir la disfunción tiroidea neonatal posterior (58,59)., Sorprendentemente, solo una minoría de recién nacidos de madres con enfermedad tiroidea autoinmune gestacional tienen un estado alterado de la hormona tiroidea (57,58). Entre dos y cinco días después del nacimiento, el hipertiroidismo puede desarrollarse en casos en los que los Trab continúan estando presentes en el neonato después de la eliminación de los DTA transmitidos transplacalmente de la madre. Por lo tanto, las pruebas de función tiroidea deben repetirse en la primera semana de vida, incluso cuando se obtuvieron resultados normales (o altos niveles de TSH debido a una DTA excesiva en la gestación tardía) con sangre del cordón umbilical., La fuerte sospecha de hipertiroidismo autoinmune neonatal, cuando los Trab son detectables en la sangre del cordón umbilical y los niveles de FT4 son altos en los dos a cuatro días posteriores al nacimiento (niveles de FT4 >35 pmol/l), debe conducir al inicio del tratamiento de ATD en el bebé poco después del nacimiento para prevenir el desarrollo de hipertiroidismo clínico, protegiendo así a los bebés de las graves consecuencias de esta condición (46).

Tratamiento

durante la gestación, el hipertiroidismo fetal se puede prevenir administrando ATDs a la madre., La PTU y la MMI cruzan la placenta y son igualmente eficaces para tratar el hipertiroidismo en el embarazo (60). Sin embargo, la PTU es el más comúnmente utilizado de estos dos fármacos, ya que la administración de MMI durante la organogénesis se ha asociado con aplasia cutis neonatal (un defecto del cuero cabelludo), fístula traqueoesofágica y embriopatía (61). El feto se beneficia directamente de la ingestión materna de estos fármacos, que atraviesan la placenta y actúan sobre la glándula tiroides fetal., Sin embargo, estos medicamentos también pueden exponer al feto al riesgo de hipotiroidismo, por lo que se recomiendan dosis pequeñas (generalmente 100-150 mg de PTU o menos al día; 10-15 mg de MMI o menos al día).

durante el período neonatal, se prefiere MMI (1 mg/kg/día, en tres dosis). El Propranolol (2 mg/kg/día, en dos dosis divididas) también puede ser necesario para controlar la taquicardia durante la primera a dos semanas de tratamiento. Por lo general, es posible disminuir la dosis de ATD progresivamente, de acuerdo con los niveles de hormona tiroidea., La enfermedad es transitoria y puede durar de dos a cuatro meses hasta que los Trab se eliminen de la circulación del bebé. Las madres pueden amamantar mientras toman ATD, sin efectos adversos en el estado de la tiroides de sus bebés (62).