3.3 los polimorfismos genéticos en genes que codifican enzimas xenobióticas involucradas en la bioactivación de HAA
los polimorfismos genéticos en genes que codifican enzimas que catalizan la activación y/o desintoxicación de HAAs podrían explicar las diferencias interindividuales en la susceptibilidad a este grupo de carcinógenos . Los niveles constitutivos de expresión del ARNm P450 1A2 en el hígado humano pueden variar hasta 15 veces , y la expresión interindividual de la proteína P450 1A2 puede variar hasta 60 veces ., Factores ambientales y dietéticos, diferentes grados de metilación de CpG , y polimorfismos genéticos en la región 5′-reguladora aguas arriba del gen P450 1A2, que afectan el nivel de expresión de ARNm P450 1A2, todos pueden conducir a variaciones en los niveles de proteína P450 1A2. Sin embargo, el genotipo responsable de la >60 veces el rango de diferencias interindividuales en la expresión constitutiva del P450 1A2 hepático humano todavía no se entiende bien ., En contraste con lo que se ve en los seres humanos, la cantidad de proteína P450 1A2 en el hígado de roedores endogámicos varía solo varias veces entre diferentes cepas . El nivel de expresión de la proteína P450 1A2 en el hígado humano, en promedio, es de varias a 10 veces o mayor que el nivel de expresión de la proteína P450 1A2 en el hígado de roedores endogámicos . Las diferencias entre especies en el nivel de expresión de P450 1A2, actividad catalítica y regioselectividad de la oxidación catalizada por P450 1A2 influyen en las propiedades toxicológicas de los HAAs y deben tenerse en cuenta en cualquier evaluación del riesgo humano.,
se han identificado más de 20 polimorfismos genéticos en estos genes NAT; estos polimorfismos pueden afectar la actividad catalítica de NATs hacia AAs y HAAs . En los seres humanos, se observa un polimorfismo genético común en la ARILAMINA NAT2, dando lugar a fenotipos acetiladores rápidos y lentos. El alelo NAT2 * 4 de tipo salvaje está asociado con el fenotipo acetilador rápido, mientras que el alelo NAT2*5B es el haplotipo más común asociado con el fenotipo acetilador lento ., Algunos HAAs N-hidroxi-AIA y N-hidroxi-pirolíticos se activan preferentemente o exclusivamente por la proteína NAT2 4, pero no por la proteína NAT2 5 . El papel del polimorfismo genético NAT2 en el riesgo de cáncer de vejiga urinaria, en trabajadores de fábricas o fumadores de tabaco expuestos a aminas aromáticas, está bien documentado . Este aumento del riesgo de cáncer se ha atribuido a la capacidad disminuida de las personas con N-acetiladores lentos para desintoxicar las aminas aromáticas, que son carcinógenos de la vejiga humana ., Los datos epidemiológicos sobre el papel del polimorfismo genético NAT2, en la susceptibilidad a varios cánceres, sugieren que el papel de este polimorfismo varía tanto con el carcinógeno específico como con el sitio del órgano .
en contraste con las aminas aromáticas, muchos HAAs no son desintoxicados por NAT2, pero sus metabolitos n-hidroxilados sufren o-acetilación por NAT2 para formar intermediarios n-acetoxi reactivos que se unen al ADN . Los estudios epidemiológicos sobre el papel de los polimorfismos genéticos NAT2 y el riesgo de cáncer de HAAs han proporcionado hallazgos inconsistentes ., Dado que se requieren enzimas de fase I y II para bioactivar HAAs, el riesgo puede ser marcadamente elevado en individuos que son tanto N-oxidantes rápidos como o-acetiladores rápidos. Fumar cigarrillos es un factor de riesgo conocido para el cáncer colorrectal . Dos estudios epidemiológicos reportaron un marcado aumento del riesgo de cáncer colorrectal entre individuos que eran fumadores de tabaco y que frecuentemente comían carnes bien cocidas. Tanto el humo del tabaco como las carnes bien hechas son fuentes de exposición a HAAs., El riesgo elevado de cáncer se observó solo en individuos que poseían actividades altas de las enzimas P450 1A2 y NAT2; estos sujetos tenían un riesgo aumentado de hasta 8,8 veces de cáncer colorrectal . Cabe destacar que la CAA, un carcinógeno formado en cantidades sustanciales en el humo del tabaco y las carnes bien cocidas, es un potente genotoxicante en el colon de roedores .
los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en los genes SULT pueden resultar en cambios funcionales en la estabilidad o actividad catalítica de la proteína traducida., En general, estos SNP son bastante poco comunes en la población, pero algunos, sobre todo para la isoforma 1A1 de SULT, son comunes. Se han relacionado no solo con el riesgo de cáncer para una variedad de sitios tumorales, sino también con la respuesta a agentes terapéuticos . Los estudios epidemiológicos sobre los polimorfismos genéticos de los tests y el riesgo de cáncer que plantean los HAAs son limitados y han proporcionado resultados inconsistentes. Una transición GC → AT en el codón 213 (CGC/Arg a CAC/His) del gen SULT1A1 es un polimorfismo genético común ., El producto genético de este alelo tiene una actividad enzimática sustancialmente menor que el producto genético del alelo de tipo silvestre. Se encontró que las mujeres que poseen el genotipo Arg/Arg (SULT1A1*1) y que comían frecuentemente carnes bien cocidas tenían un riesgo elevado de cáncer de mama (odds ratio 3.6); no se evidenció tal asociación en mujeres con el genotipo His/His, en esa subpoblación de mujeres que comían carne . Así, el genotipo His/His, caracterizado por una pobre bioactivación de HONH-HAAs y HONH-AAS , fue protector contra el cáncer de mama en esta población expuesta anteriormente descrita., Otros estudios están justificados para confirmar esta observación. Sin embargo , no se ha demostrado que los polimorfismos genéticos en SULT1A1 y SULT1A2 influyan en el riesgo de cáncer colorrectal, y la variante del alelo SULT1A1*2 no mostró una relación con el riesgo de cáncer de próstata .