Introducción
El Streptococcus pyogenes o estreptococo betahemolítico del grupo A (SGA) es la causa más frecuente de faringitis aguda (FA) bacteriana, produciendo entre el 15 y el 30% de los casos de faringoamigdalitis en niños1, siendo el resto de etiología vírica., En comparación con otras causas de faringoamigdalitis, el diagnóstico y tratamiento de la FA por SGA son esenciales para evitar el desarrollo posterior de fiebre reumática y de otras complicaciones supurativas como abscesos periamigdalinos, retrofaríngeos, adenitis cervical, sinusitis, otitis media y mastoiditis2.
La fiebre reumática sigue siendo la principal complicación no supurada de la FA por SGA., Recientemente, la Organización Mundial de la Salud ha estimado que hay alrededor de medio millón de casos de fiebre reumática al año a nivel mundial, siendo los países en vías de desarrollo los más afectados3.
Cuando se selecciona el tratamiento de la FA por SGA, el médico debe considerar varios factores, incluida la eficacia clínica y bacteriológica, la facilidad de la adhesión a la pauta recomendada (frecuencia de administración diaria, la duración del tratamiento y el sabor), el coste, el espectro de actividad del agente seleccionado y los potenciales efectos adversos., Ningún tratamiento erradica el SGA de la faringe en el 100% de los pacientes, a pesar de que no se han detectado resistencias in vitro a agentes-beta-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas).
El tratamiento de elección para la FA por SGA recomendada por la Academia Americana de Pediatría es la penicilina V oral4. A pesar de esta recomendación, el sabor de este antibiótico en solución no es bien tolerado. Una alternativa aceptada y frecuentemente usada es la amoxicilina, utilizada más a menudo por la mejor aceptación de la suspensión oral de este antibiótico.,
Los estudios para el tratamiento de la FA por SGA con amoxicilina en los últimos años han aumentado y han demostrado una efectividad similar a la penicilina. Incluso hay estudios, con algunas limitaciones metodológicas, que demuestra una mayor efectividad clínica y microbiológica a favor de la amoxicilina5–7. En uno de ellos se encontró un mejor cumplimiento terapéutico con la amoxicilina en comparación con la penicilina V7.
La posología habitualmente usada con la amoxicilina es 25-40mg/kg y día repartida cada 8-12h durante 10 días8., El grado de cumplimiento de esta pauta, aunque desconocida, posiblemente no es seguida fielmente porque los síntomas desaparecen en los primeros días. Una manera simple de mejorar el cumplimiento terapéutico de esta pauta sería administrando la amoxicilina una vez al día.
En el 2009, el Red Book de la Academia Americana de Pediatría menciona la existencia de estudios preliminares que indican que la amoxicilina administrada 1 vez al día durante 10 días es tan eficaz como la penicilina V (3 veces al día durante 10 días)4., En el 2010, la American Heart Association por primera vez incluye en sus guías la administración de la amoxicilina 1 vez al día para el tratamiento de la FA por SGA, a pesar no existir revisiones sistemáticas (RS) publicadas, hasta el momento, sobre la eficacia de esta posología9.,
Objetivos
El objetivo principal del presente estudio es determinar si la amoxicilina, en la FA por SGA, administrada una sola vez al día, tiene una eficacia no inferior a otras posologías del mismo antibiótico (cada 8-12h) o no inferior a la penicilina V administrada cada 8-12h para conseguir la erradicación microbiológica a los 14-21 días de iniciado el tratamiento. Como objetivos secundarios se evaluó la incidencia de efectos adversos y de recaídas clínicas.,
Material y métodos
Los criterios para considerar los estudios para la revisión fueron los siguientes:
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Tipos de estudio: ensayos clínicos con asignación aleatoria, controlados, que compararan amoxicilina administrada una sola vez al día frente al mismo antibiótico administrado cada 8-12h o frente a penicilina V administrada cada 8-12h. Sus características se describen en la tabla 1.
Tabla 1.,Número de dosis/díaTotal, mg/día Número de sujetos por rama Pacientes con fallo de tratamiento a los 14-21 días Fallo de tratamiento (%) Diferencia de porcentaje de fallo de tratamiento Shvartzmann et al10, Israel 1 > 3 AmoxicilinaPenicilina V 13 o 4 50 mg/kg/día250 mg/dosis (750-1.,000 mg/Dia) 7582 05 0% 6% -0,06 Feder et al11, EstadosUnidos 3 3-18 AmoxicilinaPenicilina V 13 750 mg/mg de dosis dia250 (750 mg/Dia) 7973 48 5% 11% 0,6 Clegg et al12, EstadosUnidos 3 3-18 Amoxicilina 1 40 kg: 1.,000 mg/día 294 59 20% 0,45 Amoxicilina 2 40 kg: 500 mg/dosis (1.000 mg/día) 296 46 15% Lennon et al13, NuevaZelanda 3 5-12 AmoxicilinaPenicilina V 12 30 kg: 1.500 mg/día 20 kg: 500 mg/dosis (1.,000 mg/día) 155162 2019 12%11% 0,65 - –
Tipos de participantes: niños menores de 15 años con diagnóstico de FA por SGA demostrada mediante cultivo orofaríngeo positivo.
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Tipo de medidas de resultado: medida principal: número y porcentaje de participantes con cultivo faríngeo positivo (por el mismo tipo de estreptococo y/o por otro tipo) a los 14-21 días de iniciada la intervención., Medidas secundarias: número y porcentaje de recaídas (pacientes con cultivo positivo del mismo serotipo después de un frotis faríngeo previo negativo) a los 14-21 días; número y porcentaje de participantes con persistencia o recaída clínica (ausencia de desaparición de los signos y síntomas de FA por SGA o reaparición de éstos al final del tratamiento) durante el periodo de tratamiento y a los 14-21 días de iniciado éste, y número y porcentaje de participantes que presentaron efectos adversos durante el periodo de administración de fármaco activo o placebo.,
Estrategia de búsqueda para la identificación de estudios
La búsqueda se realizó sin restricción por idioma ni de tiempo., Hasta octubre de 2010 se rastrearon todos los artículos recuperables por medio de los siguientes recursos: metabuscadores: TRIP Database; bases de datos: Central, EMBASE y Medline a través de la interfaz de PubMed; Google Académico; términos descriptores utilizados: pharyngitis, Streptococcus pyogenes, tonsillitis, amoxicillin, penicillin V, drug therapy, anti-infective agents, randomized controlled trials as topic, randomized controlled trial, child, preschool, infant y adolescent.,
De los artículos que fueron finalmente recuperados, se revisó su bibliografía para recuperar estudios adicionales de interés.
Métodos de la revisiónSelección de los estudios
Dos autores (JCB y ELS) revisaron las referencias de los estudios recuperados examinando su título y resumen. De aquellos estudios que se consideraron de interés se obtuvo el artículo completo. En caso de existir discrepancias, se llegó a un consenso.
En la figura 1 se describe el proceso de selección de estudios. Cumplieron los criterios de selección 4 ensayos clínicos aleatorios10–13.,
Figura 1.Diagrama de flujo del proceso de selección de artículos.
(0,1MB).Extracción de los datos y evaluación de la calidad metodológica
Una vez seleccionados los estudios, dos investigadores (EFG y RCM) extrajeron los datos de forma independiente. En caso de discrepancias, se llegó a un consenso y, caso de persistir la discrepancia, un tercer investigador (JCB o ELS) fue el encargado de tomar la decisión final.,je de nuevas adquisiciones (participantes con cultivo positivo por un serotipo diferente a los 1-6 días, 14-21 días, 24-36 días y 38-45 días de iniciada la intervención), número y porcentaje de participantes con persistencia o recaída clínica (ausencia de desaparición de los signos y síntomas de faringitis estreptocócica o reaparición de los mismos al final del tratamiento) durante el periodo de tratamiento y a los 14-21 días y 24-35 días de iniciado el mismo y número y porcentaje de participantes que presentaron efectos adversos durante el periodo de administración de fármaco activo o placebo.,
Otros dos investigadores (DPF y JSP) evaluaron la calidad metodológica de forma independiente utilizando para tal fin la escala de Jadad14. En caso de discrepancias, se llegó a un consenso entre los dos revisores responsables de tomar la decisión final.
Análisis estadístico
Se combinaron los resultados de los estudios mediante el cálculo de un estimador combinado global, la diferencia de riesgos (DR), calculada por el método del inverso de la variancia aplicando un modelo de efectos fijos o aleatorios según hubiera ausencia o presencia de heterogeneidad estadística., La presencia de heterogeneidad se estimó mediante la prueba Q de Cochrane (un valor de p
0,1 es indicativo de presencia de heterogeneidad) y mediante la prueba de I2. Se exploró la posible presencia de sesgo de publicación mediante el método de Begg. La hipótesis objeto de evaluación fue la de no inferioridad de la amoxicilina administrada una vez al día frente a otras posologías u otros antibióticos administrados con otras posologías (cada 8-12h). Se asumió un margen de no inferioridad del 10% (límite superior del IC del 95% de la DR inferior al 10%)12,13.,Resultados
Se recuperaron 73 referencias bibliográficas (fig. 1). De ellas, se excluyeron 68 por no corresponder el diseño a un ensayo clínico aleatorio. Cuatro cumplieron los criterios de selección (el número total de participantes: 1.216)10–13. Se excluyó un ensayo clínico de Pichichero et al15, debido a que en su estudio utilizó un preparado de amoxicilina de liberación prolongada, no comercializada ni equiparable en cuanto a sus características farmacodinámicas a la amoxicilina usada en los ensayos incluidos10–13. Sus características se describen en la tabla 1.,
La puntuación de calidad media de todos los ensayos fue de 3 en tres estudios10–13, de un puntaje máximo de 5. De los 4 ensayos, 3 describen adecuadamente las razones de la deserción del paciente para el estudio general. Casi todos los pacientes que se retiraron de los estudios lo hicieron porque no se aisló SGA en el cultivo faríngeo inicial.
Tres estudios utilizaron diversos sistemas para medir el cumplimiento terapéutico11–13., Feder at al11 midieron la presencia de antibiótico en orina al séptimo día de inicio del estudio, no encontrando los autores diferencias en cuanto al porcentaje de cumplimiento entre los grupos de comparación (porcentajes no mostrados). Clegg et al12 midieron el cumplimiento mediante la devolución, por parte de los padres, del registro diario de síntomas y del número de envases de medicamento en la segunda visita de seguimiento (a los 14-21 días)., Los diarios fueron devueltos por el 92% de los padres cuyo hijo recibió una dosis de antibiótico cada 24h y por el 91% de los que lo recibieron cada 12h. El 84 y el 86% de los niños de ambos grupos recibieron las dosis programadas (dato deducido del número de envases devueltos). Lennon et al13 midieron la adhesión al tratamiento mediante el número de envases de medicación devueltos al final del tratamiento (10 días). El 97% de los niños asignados al grupo de amoxicilina y el 98% de los asignados al grupo penicilina recibieron ≥ 80% de las dosis programadas.,
La dosis promedio utilizada fue de 750mg de amoxicilina al día y se comparó en tres estudios con penicilina V y en otro con amoxicilina administrada dos veces al día.
Figura 2.Cualquier cultivo positivo a los 14-21 días de seguimiento. Comparación de ambos tipos de posología (modelo de efectos aleatorios).
(0,24MB).
Figura 3.,Cultivo positivo del mismo serotipo a los 14-21 días de seguimiento. Comparación de ambos tipos de posología (modelo de efectos fijos).
(0,19MB).
Figura 4.Efectos adversos de ambos tipos de posología.
(0,19MB).El escaso número de estudios incluidos no hizo posible determinar la presencia de un sesgo de publicación.,
Discusión
Los resultados de esta RS demuestran que la amoxicilina, administrada 1 vez al día durante 10 días, no es inferior frente a 2 tipos de posología: amoxicilina (2 veces al día) o penicilina V (2-4 veces al día), para el tratamiento de la FA por SGA.
Todos los ensayos clínicos incluidos en esta RS se realizaron en ámbito ambulatorio e incluyeron a niños mayores de tres años excepto en un estudio (Shwartzman et al10), que incluyó algunos pacientes mayores de 20 años (22 de 157 participantes, 14% del total de la muestra)., Se ha de destacar que el estudio de Lennon et al13 incluyó a niños de entre 5 y 12 años, a diferencia del resto, que incluyeron también a niños de entre 3 y 5 años y a mayores de 12 años10–12 (el límite superior fue 18 años con la excepción ya comentada del estudio de Shwartzman et al10) (tabla 1). Para ser incluidos en el estudio, los participantes de los 4 ensayos debían presentar signos y síntomas compatibles con FA (en los cuatro estudios los pacientes debían tener al menos los siguientes hallazgos clínicos comunes: fiebre, exudado faríngeo, adenopatías dolorosas y dolor de garganta)., En todos los estudios la duración de la intervención en los grupos de comparación fue de 10 días.
En todos los estudios11–13 salvo uno (Shwartzman et al10) los investigadores midieron el cumplimiento terapéutico por diferentes métodos, pudiendo considerarse éste en general muy elevado, tanto en el grupo que recibió amoxicilina una sola vez al día como en los que recibieron otros antibióticos y/o posologías cada 6, 8 o 12h., El elevado cumplimiento observado en ambos grupos, y especialmente entre los niños que recibieron antibiótico cada 6, 8 o 12h, podría ser debido al hecho de estar participando en un ensayo clínico, lo que podría «motivar» más a los padres a cumplir con la posología asignada. Es conocido que la participación en un estudio puede cambiar el comportamiento de los individuos tanto del grupo de estudio como del de control haciéndolos más cumplidores, lo que se denomina efecto Hawthorne16.,
Los cultivos positivos para cualquier tipo de estreptococo (incluyendo la persistencia del mismo serotipo del inicio del tratamiento o la adquisición de un nuevo serotipo) a los 14-21 días de iniciado el tratamiento fueron similares para los tres tipos de posología (fig. 2). A pesar de incluir la adquisición de un nuevo serotipo, los resultados de la amoxicilina una vez al día no son inferiores a los de otras posologías.,
El fallo bacteriológico (cultivo positivo del mismo serotipo de estreptococo a los 14-21 días) de las diferentes posologías se analizó en dos formas: por protocolo y por intención de tratar. Fue posible realizar estos análisis en 3 estudios, y se encontró que el límite superior del IC del 95% del efecto combinado no superaba el 10% en ambos tipos de análisis (figs. 2 y 3). Cabe destacar además que el porcentaje de recaída clínica a los 10-21 días, evaluada en dos estudios, también resultó ser similar.,
Sin duda, la dosificación de cualquier antimicrobiano una vez al día es una forma de mejorar el cumplimiento terapéutico de muchas patologías infecciosas. En el caso de la faringitis por SGA, la amoxicilina no es el primer antibiótico que, con el paso del tiempo, ha pasado de administrarse 3 veces/día a sólo 1 o 2 veces/día. Antes que la amoxicilina, la penicilina V se administraba 3 o 4 veces al día para el tratamiento de la FA por SGA., Posteriormente, se demostró similar eficacia con 2 administraciones al día17,18 pero la dosificación de una sola vez al día no fue aprobada al presentar mayores recaídas19,20. Posteriormente, cefdinir demostró ser eficaz tanto al ser administrado 2 veces como 1 vez al día para la faringitis por SGA21–23. Otros antibióticos, como azitromicina24, cefadroxilo25 y cefixima26,27, han demostrado ser eficaces con la dosificación de una vez al día y han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la FA por SGA1., Sin embargo, a pesar que las cefalosporinas28 y los macrólidos29 tienen una mayor eficacia bacteriológica, no son el tratamiento de primera línea por su amplio espectro terapéutico y por el elevado porcentaje de resistencias que generan8. La consecución de una hipotética presentación de amoxicilina de liberación retardada podría facilitar el cumplimiento del tratamiento., Sin embargo, Pichichero et al15 estudiaron la eficacia de un preparado de amoxicilina de liberación lenta, frente a penicilina V administrada 4 veces al día, obteniendo porcentajes de erradicación bacteriológica inferiores a los referidos por los estudios incluidos en la presente revisión, que usaron amoxicilina convencional. Probablemente, los cambios farmacodinámicos introducidos en la presentación de la amoxicilina utilizada por Pichichero et al produjeron, paradójicamente, una disminución de su eficacia erradicadora.,
La amoxicilina tiene un espectro antibiótico más amplio que la penicilina y su absorción intestinal es superior porque no es alterada por los alimentos30. Inicialmente, también se administró 3 veces al día31 y posteriormente demostró ser igualmente eficaz administrada dos veces al día32. Los resultados de la presente RS sugieren que la administración de la amoxicilina una sola vez al día tiene una eficacia similar a otras posologías (fig. 2) y además se refuerza la hipótesis de no inferioridad que algunos ensayos clínicos habían ya sugerido12,13.,
La amoxicilina administrada una vez al día solo ha demostrado su eficacia en esta patología. En la otitis media también se han realizado estudios utilizando esta posología pero un metaanálisis reciente llegó a la conclusión de que no hay evidencia suficiente para recomendar esta posología frente a otras33.
Aun queda por determinar si pautas más cortas de amoxicilina (de 6-7 días) serían igual de eficaces que la administración durante 10 días, ya que solo existe en la literatura un estudio que compara estas 2 pautas7.,
Los efectos adversos descritos en los 3 regímenes fueron similares entre los grupos de comparación, siendo los principales, el dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y rash no específico. A pesar de administrar en una sola vez toda la dosis necesaria para un día, los efectos adversos gastrointestinales no aumentaron.
Esta RS presenta algunas limitaciones que deben comentarse. El número de estudios recuperados fue escaso y en 3 la comparación se estableció con penicilina V (sólo un estudio comparó dos posologías diferentes de amoxicilina)., Sin embargo, existen ensayos clínicos que demuestran similar eficacia de ambos antibióticos con idénticas posologías para la curación de la FA por SGA. Una limitación adicional es que no hay forma de saber si en algunos pacientes se estaba tratando a pacientes con FA vírica que eran portadores de SGA. Este hecho puede ser importante por cuanto es conocido que la mayor parte de las FA son de etiología vírica., Sería conveniente la realización en el futuro de ensayos clínicos similares a los aquí incluidos que pudieran distinguir claramente, mediante técnicas rápidas disponibles en las consultas de pediatría, la etiología vírica o no de una FA. La calidad metodológica de los ensayos clínicos incluidos en esta revisión puede considerarse como buena (3 estudios con una puntuación en la escala de Jadad ≥ 3) (tabla 1). El estudio de Shvartzman et al10 fue el que presentó una menor puntuación (1 punto)., El impacto de los resultados de este estudio en los estimadores combinados globales del metaanálisis realizado debe considerarse baja, debido a que también fue el estudio que incluyó a un menor número de participantes (157 de un total de 1.314 pacientes incluidos en esta RS). Por otra parte, la dirección de los resultados de este estudio fue la misma que en los de mayor calidad metodológica11–13.
Respecto a la posibilidad de la presencia de un sesgo de publicación, el pequeño número de ECA localizados impide su estimación., De todos modos, cabe recordar que este sesgo suele estar presente cuando se localizan ECA favorables a una determinada intervención, lo que no es el caso de los estudios incluidos en esta revisión34.
Como conclusión, y a la vista de los resultados de la presente RS, en pacientes con FA por SGA puede recomendarse el inicio del tratamiento con amoxicilina administrada en una sola dosis diaria durante 10 días a las dosis utilizadas en los ensayos clínicos incluidos.,
A pesar que la penicilina es el único antimicrobiano que ha demostrado su eficacia para reducir la incidencia de fiebre reumática35,36, la amoxicilina también podría cumplir quizá este papel, por su elevado porcentaje de erradicación bacteriológica faríngea, aunque esta hipótesis debería ser confirmada, especialmente en países en vías de desarrollo, donde ha constatado una incidencia más elevada de esta enfermedad., En estos países puede ser también de utilidad la administración intramuscular de penicilina benzatina, pudiendo ser interesante la realización de estudios que comparen en estos países ambas pautas de tratamiento determinando su eficacia y coste-efectividad.
Es muy importante distinguir entre FA por SGA y FA de etiología vírica de cara a la instauración de un tratamiento antibiótico o únicamente sintomático., Se ha de recordar que la FA es uno de los motivos más frecuentes de prescripción de antibióticos en niños y que su administración generalizada y no justificada puede tener efectos adversos como podría ser el caso de problemas gastrointestinales o aparición de exantemas cutáneos en el caso de la FA secundaria a mononucleosis infecciosa. Para evitar estos problemas potenciales es indispensable la disponibilidad, tanto en las consultas de pediatría de atención primaria como en los servicios de urgencias hospitalarios, de pruebas de detección rápida de antígeno estreptocócico., En el caso de resultar dicha prueba positiva para SGA, los resultados de la presente RS demuestran que la administración de amoxicilina una sola vez al día no es inferior a otras dosificaciones del mismo antibiótico o de penicilina V cada 6, 8 o 12h. En caso de negatividad, la administración de tratamiento sintomático con antitérmicos sería la opción que se debe escoger.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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