a principios de 2017, Los pacientes con carcinoma hepatocelular inoperable (HCC), o cáncer de hígado, tenían hambre de tratamientos nuevos: había pasado una década desde que la administración de alimentos y medicamentos (FDA) aprobó el medicamento dirigido Nexavar (sorafenib). Al final del año, la caja de herramientas de los oncólogos contenía dos medicamentos más que podrían usarse después de Nexavar en caso de progresión de la enfermedad: el tratamiento dirigido Stivarga (regorafenib) y la inmunoterapia Opdivo (nivolumab).,
ahora, medicamentos dirigidos adicionales e inmunoterapias se están moviendo a través de la tubería, junto con un virus diseñado para infectar y matar las células cancerosas del hígado, pero no las células sanas circundantes.
aprobaciones recientes
«Este ha sido un año increíble y un momento positivo con respecto a nuestras terapias para (pacientes con) cáncer de hígado», dice el Dr. Ghassan K. Abou-Alfa, médico oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en la ciudad de Nueva York., «Hemos estado tratando durante los últimos 10 años de ver cómo podemos mejorar el resultado del sorafenib al probar diferentes cosas: ir a terapias combinadas o incluso buscar terapia de segunda línea. Se han hecho muchos grandes esfuerzos y, lamentablemente, todos han sido negativos. Sin embargo, este año ha sido bastante impresionante.»
Nexavar fue «la primera terapia sistémica con un beneficio de supervivencia para el CHC», según Amit G. Singal, M. D.,, Profesor Asociado de Medicina Interna y director médico del Programa de tumores hepáticos de Parkland en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. El medicamento se conoce como inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) porque funciona al apuntar e inhabilitar proteínas específicas que impulsan el cáncer, o quinasas.
en abril de 2017, La FDA aprobó otro TKI, Stivarga (regorafenib), porque se demostró que mejora la supervivencia en comparación con el placebo después de la exposición previa a Nexavar, dice Abou-Alfa. En un ensayo de fase 3, la mediana de supervivencia global fue de 10.,6 meses con Stivarga más el mejor tratamiento de soporte en comparación con 7,8 meses con placebo más el mejor tratamiento de soporte. Stivarga, que desactiva las proteínas que ayudan a crecer los vasos sanguíneos que alimentan los tumores, está destinado a ser utilizado después de Nexavar si se produce progresión de la enfermedad.
en el ensayo que condujo a la aprobación, los efectos secundarios graves o graves más comunes asociados con Stivarga fueron hipertensión, reacción cutánea mano-pie, fatiga y diarrea., Otros efectos secundarios comunes incluyeron dolor, disminución del apetito, infección, disfonía (un problema de control de la voz), bilirrubina elevada (que puede indicar un problema hepático), fiebre, mucositis (ulceración del revestimiento del tracto digestivo), pérdida de peso, erupción cutánea y náuseas.
en septiembre de 2017 se aprobó una clase diferente de medicamento. Opdivo es una inmunoterapia conocida como inhibidor de puntos de control porque se dirige a una proteína que normalmente mantendría el sistema inmunitario bajo control; esto libera al sistema inmunitario para luchar más contra el cáncer.,
en un ensayo de fase 2, del 15 al 20 por ciento de los pacientes con cáncer de hígado respondieron a Opdivo, lo que llevó a su aprobación por la FDA en el entorno de segunda línea, lo que significa que debe usarse después del tratamiento inicial con un medicamento como Nexavar, si es necesario. Esa designación de segunda línea podría cambiar, sin embargo, cuando lleguen los resultados de un gran ensayo de fase 3, Checkmate-459, dice Abou-Alfa; El ensayo está considerando si Opdivo podría ser más efectivo que Nexavar en el entorno de primera línea.,
listo para su aprobación
en el ensayo de fase 2, Los efectos secundarios más comunes con Opdivo fueron picazón, fatiga, erupción cutánea y diarrea. Los efectos secundarios graves o graves más comunes fueron indicadores de daño potencial al hígado o al páncreas.
otro ITC parece probablemente aprobado para el tratamiento inicial del cáncer de hígado, según Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) se comparó con Nexavar en un ensayo clínico, y no se encontró ninguna diferencia significativa en los resultados de supervivencia, dice.,
en junio de 2017, los resultados de un ensayo de fase 3 mostraron que la mediana de supervivencia global con Lenvima fue de 13,6 meses en comparación con 12,3 meses para Nexavar, cifras que se consideran estadísticamente iguales entre sí. Sin embargo, Lenvima fue más eficaz para prolongar la supervivencia libre de progresión, con una mediana de 7,4 meses frente a 3,7 meses con Nexavar.
Los efectos adversos graves fueron más frecuentes con Lenvima que con Nexavar (57% frente a 49%, respectivamente)., Los efectos secundarios graves o graves más comunes con ambos fármacos fueron hipertensión, disminución de peso, disminución del recuento de plaquetas, aumento de aspartato aminotransferasa que indica daño hepático potencial, disminución del apetito, diarrea y reacción cutánea mano-pie.
El inhibidor de la cinasa Cabometyx (cabozantinib), un inhibidor de la proteína C-MET, parece prometedor para el tratamiento de segunda línea. En el pasado, el fármaco experimental tivantinib, que también inhibe el c-MET, no demostró ser eficaz en comparación con el placebo en pacientes con cáncer de hígado con c-MET positivo., Pero cuando se estudió Cabometyx versus placebo en un grupo más amplio de pacientes tratados previamente, aquellos cuyos cánceres de hígado expresaron c — MET mutado y aquellos cuya enfermedad fue negativa para la proteína, el ensayo trajo resultados esperanzadores, dice Abou-Alfa.
esos datos se notificaron durante el Simposio Anual sobre cánceres gastrointestinales organizado en enero por la Sociedad Americana de Oncología Clínica. Los investigadores citaron una mediana de supervivencia global de 10,2 meses con Cabometyx versus 8 meses para placebo, y una mediana de supervivencia sin progresión de 5,2 meses con Cabometyx versus 1,9 meses con placebo., La tasa de respuesta global entre los participantes fue del 4% con Cabometyx y del 0,4% con placebo.
primera línea frente a segunda línea
los efectos secundarios graves o graves más comunes que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de Cabometyx incluyeron reacción cutánea mano-pie, hipertensión, signos de daño hepático, fatiga y diarrea.
si todos o muchos de estos medicamentos se aprueban, los científicos y los médicos tendrán que lidiar con la cuestión de cuáles deben usarse como tratamientos iniciales y cuáles en la segunda línea., Abou-Alfa describe este problema de secuenciación como uno de sus mayores desafíos. Las respuestas dependerán de los datos de los ensayos clínicos en curso con Cabometyx, Opdivo y otros medicamentos, dice.,
en el horizonte
si el ensayo de fase 3 CheckMate-459 demuestra que Opdivo es más efectivo que Nexavar como tratamiento de primera línea, y otros estudios también favorecen la inmunoterapia inicial, los pacientes esperarán que los médicos usen inhibidores de puntos de control como tratamiento inicial, empujando los TKI al entorno de segunda línea, dice Abou-Alfa, agregando que aún no hay suficientes datos para adivinar qué TKI se usarán antes que otros..
otros tratamientos potenciales están más lejos en el horizonte.,
como tratamiento de primera línea, los investigadores están probando una combinación de los inhibidores de puntos de control Imfinzi (durvalumab) y tremelimumab en el estudio HIMALAYA.
en el entorno de segunda línea, se está probando Keytruda (pembrolizumab), otro inhibidor de punto de control. Los resultados publicados en el Gastrointestinal Cancers Symposium mostraron que el medicamento provocó una respuesta en el 16,1 por ciento de los pacientes con cáncer de hígado avanzado, tratados previamente con Nexavar, que participaron en un ensayo.
seis meses fuera, de esos respondedores iniciales, 43.,El 1 por ciento continuó obteniendo beneficios del medicamento y el 77,9 por ciento no había experimentado progresión de la enfermedad.
Los efectos secundarios ocurrieron en el 73,1 por ciento de los pacientes, con fatiga y signos de daño hepático observados en más del 10 por ciento, y efectos secundarios graves, incluida una muerte, observados en el 25 por ciento.
todavía no es seguro si el uso conjunto de inmunoterapias y TKIs mejorará los resultados, pero la idea está sobre la mesa, dice Abou-Alfa. También es bastante esperanzador sobre los enfoques de tratamiento que son locales, en lugar de sistémicos., «Estoy muy feliz de ver, y muy orgulloso de estar involucrado en, el esfuerzo con Pexa-Vec, que se está viendo como una inyección intratumoral encima del sorafenib», dice Abou-Alfa sobre el virus oncolítico, diseñado específicamente para atacar y matar las células cancerosas del hígado. «Pronto veremos la fase 3 del ensayo. Está en curso, y veremos a dónde nos va a llevar.
«es un esfuerzo impresionante», continúa, «pero la otra cosa que tendrá mucho potencial, aunque aún no hemos visto ningún dato, será la terapia de células T CAR (receptor de antígeno quimérico).,»Esto implica eliminar las células inmunitarias de los pacientes, diseñarlas para reconocer y destruir las células cancerosas asociadas con proteínas específicas, y reinfundar las poderosas células T. Actualmente, se cree que las terapias de células T CAR dirigidas al cáncer de hígado podrían ser más efectivas si se dirigen a la alfa-fetoproteína, pero quedan preguntas, dice Abou-Alfa.,
dentro de un año, con más datos, Abou-Alfa espera que la comunidad científica tenga más respuestas sobre si Opdivo será el mejor Nexavar en el tratamiento de primera línea, así como si Imfinzi y tremelimumab, utilizados juntos, traerán un beneficio significativo. «Lo más importante», dice, » veremos algunos esfuerzos con respecto a las respuestas sobre la secuenciación, y me gustaría ver más actividad de los nuevos componentes que mencioné, como el virus Pexa-Vec o la terapia de células T con CAR.”