después de graduarse de Goddard en 1972, Macy originó papeles en una serie de obras del colaborador David Mamet, como American Buffalo y The Water Engine. Mientras estaba en Chicago en sus veinte años, hizo un comercial de televisión. Se le pidió que se uniera a AFTRA para hacer el comercial, y recibió su tarjeta SAG dentro de un año, que para un eufórico Macy representó un momento importante en su carrera.
Macy pasó un tiempo en Los Ángeles antes de mudarse a la ciudad de Nueva York en 1980, donde tuvo papeles en más de cincuenta Off Broadway y obras de Broadway., Uno de sus primeros papeles en la pantalla fue como crítico de teatro felicitando a Christopher Reeve en la década de 1980 en algún lugar del tiempo, bajo el nombre de W. H. Macy (para no confundirse con el actor Bill Macy). Otra actuación temprana memorable fue como una tortuga llamada Sócrates en la película directa a video The Boy Who Loved Trolls (1984)., También tuvo un papel menor como un ordenanza de hospital en la sitcom Kate & Allie en el episodio de la cuarta temporada «General Hospital», y jugó un asistente del Fiscal de distrito en» Everybody’s Favorite Bagman», el primer episodio producido de Law & Order; en ambas apariciones, fue anunciado como W. H. Macy. Ha aparecido en numerosas películas que Mamet escribió y / o dirigió, como House of Games, Things Change, Homicide, Oleanna (retomando el papel que originó en la obra del mismo nombre), Wag the Dog, State and Main y Spartan.,
El papel principal de Macy en Fargo ayudó a impulsar su carrera y reconocimiento, aunque a expensas de casi confinarlo a un encasillamiento estrecho de un hombre preocupado por su suerte. Otros papeles de Macy de la década de 1990 y 2000 incluyen Benny & Joon, Above Suspicion, Mr.Holland’s Opus, Ghosts of Mississippi, Air Force One, Boogie Nights, A Civil Action, Pleasantville, Gus Van Sant’s remake of Psycho, Happy, Texas, Mystery Men, Magnolia, Jurassic Park III, Focus, Panic, Welcome to Collinwood, Seabiscuit, The Cooler y Sahara.,
Macy en los 62nd Annual Peabody Awards, mayo de 2003
Su trabajo en ER y Sports Night también ha sido reconocido con nominaciones al Emmy.
en una entrevista de noviembre de 2003 con USA Today, Macy declaró que quería protagonizar una película de acción de gran presupuesto «por el dinero, por la seguridad de una franquicia como esa. Y me encantan las grandes películas de acción y aventura. Son geniales.»Se desempeña como director en residencia en la Atlantic Theater Company en Nueva York, donde enseña una técnica llamada estética práctica., Un libro que describe la técnica, un manual práctico para el Actor (ISBN 0-394-74412-8), está dedicado a Macy y Mamet.
en 2007, Macy protagonizó Wild Hogs, una película sobre hombres de mediana edad reviviendo sus días de juventud al salir a la carretera en sus motocicletas Harley-Davidson desde Cincinnati a la Costa del Pacífico. A pesar de haber sido criticada, con una calificación de «podrido» del 14% de Rotten Tomatoes, fue un éxito financiero, recaudando más de $168 millones. La película también lo reunió con su coprotagonista de Acción Civil, John Travolta., En 2009, Macy completó el rodaje de The Maiden Heist, una comedia que co-protagonizó Morgan Freeman y Christopher Walken.
el 23 de junio de 2008, La Cámara de comercio de Hollywood anunció que Macy y su esposa, Felicity Huffman, recibirían una estrella en el paseo de la Fama de Hollywood en el próximo año. El 13 de enero de 2009, Macy reemplazó a Jeremy Piven en Speed-the-Plow de David Mamet en Broadway. Piven de repente e inesperadamente abandonó la obra en diciembre de 2008 después de experimentar problemas de salud; Norbert Leo Butz cubrió el papel desde el 23 de diciembre de 2008, hasta que Macy se hizo cargo del papel., Dirty Girl, protagonizada por Macy junto con Juno Temple, Milla Jovovich, Mary Steenburgen y Tim McGraw, se estrenó el 12 de septiembre de 2010 en el Festival Internacional de cine de Toronto.
Macy en 2010
En el verano de 2010, Macy’se unió a la Showtime piloto Desvergonzado como el protagonista, Frank Gallagher. El proyecto finalmente fue a la serie, y su primera temporada se estrenó el 9 de enero de 2011., Macy ha recibido una gran aclamación de la crítica por su actuación, obteniendo finalmente una nominación al Emmy por Mejor Actor Principal en una serie de comedia en 2014.
en la película de 2012 The Sessions, Macy interpretó a un sacerdote que ayuda a un hombre con una discapacidad severa a encontrar su realización personal a través de una madre sustituta sexual. Hizo su debut como director con el drama independiente Rudderless, protagonizada por Billy Crudup, Felicity Huffman, Selena Gomez y Laurence Fishburne. En 2017, dirigió The Layover, una comedia de viaje por carretera protagonizada por Alexandra Daddario y Kate Upton.,
en 2015, tuvo un pequeño papel como abuelo en the drama film Room, que fue nominado para el Premio de la Academia a la mejor película. La película lo reunió con su coprotagonista de Pleasantville, Joan Allen.