Frontiers in Cellular Neuroscience (Suomi)

Johdanto

Neuropaattinen kipu on yleensä itsepäinen ja hankala tyyppi krooninen kipu. Tämä tila ei ole oire häiriöstä, vaan patologisesta tilasta, jonka aiheuttaa ensisijainen vaurio tai hermoston toimintahäiriö (Backonja, 2003)., Se on hyvin tiedossa, että neuropaattinen kipu on osoitus neuroplasticity ja syntyy sekä ääreishermoston (PNS) ja keskushermoston (CNS).

neuropaattisen kivun aikaisempi tutkimus on keskittynyt lähinnä neuronien (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., Seuraavat hermovaurio, sekä perifeeristä ja sentraalista herkistymistä toimia yhtä tärkeää sairauden mekanismeja, myös herkistymistä ja ylivilkkaus ensisijainen aistien neuronien sekä tehostettua kiihottavaa synaptic siirto tai vähentää estävä synaptic transmission neuronien KESKUSHERMOSTOON (Kulta ja Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Samanaikaisesti muutokset toimintaa hermosolujen järjestelmien, ei-hermosolujen, erityisesti glial soluja, ovat yhä tunnustettu tärkeä kehitys-ja huolto-neuropaattista kipua (Ji ym., 2013, 2016)., Koskevat glial solujen KESKUSHERMOSTOON, sekä astrosyytit ja microglia on hyvin dokumentoitu roolit sääntelyn neuropaattinen kipu, pääasiassa selkäytimessä ja aivoissa (Ji ym., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).

PNS: n gliasoluja ovat pääasiassa Schwann-solut ja satelliitin gliasolut. Satelliitti glial soluja ympäröivä somata ja takajuuren ganglion (DRG) neuronit aktivoituvat ennen keski-gliasolujen kun hermovaurio ja pelata kriittinen rooli kehityksessä neuropaattista kipua (Jasmin et al., 2010; Ji ym., 2013)., Schwann-solut paitsi tukevat fyysisesti pitkiä aksoneja myös vapauttavat erilaisia kasvutekijöitä ravitsemaan ja myelinoimaan suuria siihen liittyviä aksoneja(Chen et al., 2012; Kidd ym., 2013; Su et al., 2016). Kun iskias hermo vamma, aktivoitu Schwannin solut käyvät läpi dramaattisia muutoksia vastauksena, mukaan lukien fenotyyppi modulaatio, proliferaatio -, maahanmuutto-ja release lukuisista tekijöistä, joka lopulta edistää hermojen regeneraatiota (Sheib ja Höke, 2013). On tunnettua, että hermovaurio on äärimmäisen tärkeää neuropaattisen kivun sukupolvessa., Schwann-soluilla on siis keskeinen rooli neuropaattisen kivun tutkimuksessa, mutta näiden solujen säätelystä tämän tilan suhteen tiedetään vain vähän. Tässä tarkastelussa artikkelissa, aiomme keskustella ja päivittää nykyisen tieto siitä, miten Schwannin solut moduloida neuropaattista kipua, ja voimme tarjota parempaa ymmärrystä taustalla olevista mekanismeista (Kuva 1).

Schwannin Solut ja Niiden Multipotency

Schwannin solut, runsain glial soluja PNS, ovat kaksi suurta fenotyyppeihin: myelinating Schwannin solujen ja ei-myelinating Schwannin solut. Molemmat tyypit ovat peräisin alkion Schwann-solujen esiasteista, jotka on johdettu hermoharjusta., Aluksi nämä solut ympäröivät aksoninippujen ulkoisia marginaaleja(Kidd et al., 2013). Schwannin solut tukea axonal seuraus tämän vaiheen aikana tuottamalla erilaisia kasvutekijöitä, kuten hermokasvutekijän (NGF), glial cell line-hermokasvutekijä (GDNF) ja brain-hermokasvutekijä (BDNF; Kidd ym., 2013). Kun kypsymässä ja vuorovaikutuksessa axons, myelinating Schwannin solut kääri suurempi axons klo yksi-yksi-suhde tuottaa myeliinitupen, kun nonmyelinating Schwannin solut upottaa pienempi axons, jotka muodostavat Remak bundle (Kidd ym., 2013).,

Kun hermovaurio, entinen myelinating solut hajoavat niiden myeliinin ja tulla luokan nonmyelinating soluja, korjaus Schwannin solut, jotka takaisin niiden kehitysmahdollisuuksia, kuten kapasiteetin lisääntymistä, kasvua tekijä tuotanto -, lajittelu -, tai itäneet ja myeliinin, jos he saavat sopivia hermosolujen signaalit (Griffin ja Thompson, 2008; Sheib ja Höke, 2013)., Tärkeintä, signalointi järjestelmät, jotka ovat välttämättömiä kehityksen Schwannin solujen lineage, mutta niillä on vähän tai ei ollenkaan rooli sukupolven korjaus Schwannin solujen ja hermoston palautuminen (Jessen ja Arthur-Farraj, 2019). Tämä kannustaa sitä mieltä, että eri fenotyyppi Schwannin solut ja niiden siirtymät ovat todennäköisesti pelata eri rooli säätelyssä neuropaattista kipua, mutta se odottaa edelleen valikoiva työkaluja, joilla voit hallita erityisesti solujen ja paljastaa niiden erityinen rooli prosessissa neuropaattista kipua., Erityisesti useat reseptorit, kanavat ja aktiiviset molekyylit muuttuvat tai aktivoituvat erilaisissa neuropaattisissa kiputiloissa. Aktivoiduista Schwann-soluista tuotetaan ja erittyy gliaalisia välittäjiä, kuten sytokiineja, kemokiineja ja kasvutekijöitä.

Reseptoreihin, Kanavat ja Aktiivisia Molekyylejä Schwannin Solut Välittävät Neuropaattinen Kipu

Kuten Taulukosta 1 käy ilmi, useita reseptoreihin ja kanavat ilmaistaan Schwannin solut ja säännelty eri kipua ehtoja., Vaikka nämä molekyylit eivät ole julkaissut, ne aktivoi solunsisäisen signaloinnin vapauttaa kasvutekijöiden, sytokiinien, ja chemokines, jotka säätelevät kipua todetaan (Taulukko 2).

adenosiinitrifosfaatti (ATP) on tärkeä molekyyli prosessissa kipu tiedonsiirron (Kuan ja Shyu, 2016). Tämä aine säätelee glial aktivointi ensisijaisesti kautta aktivoimalla P2X-ion-kanava-reseptorin, ja G-proteiiniin kytketty reseptori (gpcr: n)-coupled receptor P2Y (Lecca et al., 2012). Vaikka molemmat P2X ja P2Y-reseptoreihin ilmaistaan Schwannin solut, kertyvät todisteet osoittavat, että P2X-reseptoreihin pelata kriittinen rooli sääntelyn neuropaattista kipua (Mayer et al., 1998)., kaikkien P2X-reseptorin alatyyppien mRNAs-arvot ovat havaittavissa Schwann-soluissa, ja P2X4-7-reseptorit ilmentyvät voimakkaasti(Su et al., 2019). In vivo-ja in vitro-kokeet ovat osoittaneet, että P2X4-reseptorin ilmentyminen on selvästi lisääntynyt loukkaantuneiden hermojen Schwann-soluissa. Estää P2X4 reseptorin microglia voi kääntää perustettu kipu, yliherkkyys jälkeen hermovaurio, ja kehitys kipu, yliherkkyys, kun hermovaurio on estää P2X4 reseptorin knockout-hiirillä (Tsuda ym., 2003; Ulmann ym., 2008)., Emme kuitenkaan havainneet lisääntynyttä kipuyliherkkyyttä hiirillä, joilla oli spesifinen P2X4-reseptorin yliekspressio Schwannin soluissa verrattuna verrokkiryhmään (Su et al., 2019). Vaikka ilmaus reseptorin P2X7 vuonna Schwannin solut ja Schwannin solu-kuten rasva-johdettu kantasolujen on todettu lisäävän ATP: n aiheuttaman solukuoleman (Faroni et al., 2013). Erityisesti tutkimuksessa P2X7 knockout-hiirillä on paljastanut, että P2X7 tyrmäys hermoja hallussaan enemmän unmyelinated aksoneja, jotka sisältävät suuremman määrän Remak bundle, jotka lisäävät nociception (Faroni et al., 2014b)., Toinen raportti koskee Schwannin solujen mukana säännellä neuropaattinen kipu osoittaa, että elinsiirrot mikrokapseloidut Schwannin solut voivat lievittää neuropaattista kipua estämällä P2X2/3-reseptorien yliekspressio iskiashermon vamman (Zhang et al., 2018). Hermovaurion P2X-reseptorien säätelyn taustalla oleva mekanismi keskittyy BDNF: n vapautumisen tehostamiseen (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), kun taas muut mekanismit ovat vielä epäselviä.,

Toll-reseptoreiden (TLRs) tiedetään säätelevän synnynnäistä immuniteettia, ja ne ovat vahvasti yhteydessä gliasolujen aktivoitumiseen (Nikotra et al., 2012). TLR2, 3 ja 4 ilmentyvät voimakkaasti Schwannin soluissa sekä mRNA-että proteiinitasoilla (Lee et al., 2013). Lee ym., (2013) havaitsivat, että nekroottisen aistien neuronien aiheuttamaa vapauttamaan tulehdusta edistävien välittäjäaineiden, kuten tuumorinekroositekijä-α (TNF-α) ja lisää mukaan viljellyt rotta Schwannin soluja villityypin hiiriä, mutta ei ne TLR2 knockout-hiirillä, mikä viittaa siihen, että Schwannin solut aktivoituvat TLR2 tunnustaminen vahinko-associated molecular patterns (DAMPs) aikana hermovaurio. Erityisesti Boivin et alin in vivo-tutkimus. (2007) osoitti, että hermovaurion aiheuttama Vallerialaisten degeneraatio ja ilmentymä proinflammatorisia molekyylejä olivat vakavasti heikentyneet TLR2-knockout-hiirillä., Häkellyttävän, mies spesifisyys osallistuminen selkärangan TLR4 neuropaattisen kivun ehdottaa seksiä ero TLR4 ja mikrogliasolujen signalointi (Sorge et al., 2011). Vaikka ei ole näyttöä siitä, että Schwannin solut ovat mukana sukupuoli ero TLR signaloinnin neuropaattisen kivun, mitään tutkimusta, kehittää TLR-antagonisti kipulääke tai luonnehtivat Tlr mutaatio on otettava vaikutus sukupuolierot huomioon, jos tällaisia tietoja on saatavilla.,

endocytic solukalvon läpäisevään reseptoriin, joka tunnetaan LDL-reseptorin liittyvä proteiini 1 (LRP1) on voimakas säätelijä Schwannin solut, jotka järjestää monia fysiologisia muutoksia ja aktivointi Schwannin solujen vamman jälkeen (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Kun Schwannin solut menettävät LRP1-toiminnon kautta solu-type-specific poistetaan scLRP1−/− hiiret tai antagonisti-reseptorin liittyvä proteiini, sekä selviytyminen ja toiminta soluihin on heikentynyt (Campana et al., 2006a; Orita ym., 2013)., Ennen hermovaurio, LRP1-geenin poistaminen Schwannin solut johti aktivointi elvyttämiseen liittyvien geenien DRG neuronien ja voivat aiheuttaa kroonista kipua. Vaikka läsnäolo epänormaali Schwannin solujen scLRP1−/− hiiret pohjamaalattu loukkaantunut DRG neuronien kehittää neuropaattinen kipu, hermo -, korjaus-scLRP1−/− hiirillä oli liittyy poikkeavuuksia ultrastructure ja ensisijaisesti Remak nippuja (Orita et al., 2013; Boivin ym., 2007).,

Se on hyvin tiedossa, että ohimenevä reseptorin mahdolliset ankyrin 1 (TRPA1) kanavat ovat erittäin ilmaistaan tekemät ensisijainen aistien neuronien (Story et al., 2003). TRPA1: n on osoitettu välittävän mekaaninen yliherkkyys eri tyyppisiä neuropaattinen kipu, mukaan lukien ne, aiheuttama ääreishermoston vamma (Eid et al., 2008). Vuonna 2017, TRPA1 oli ilmaistu Schwannin solut sekä kulttuurien ja iskias hermo runko (De Logu et al., 2017)., Samassa tutkimuksessa todettiin, että TRPA1 hiljentäminen vuonna nosiseptoreiden heikennettyjä mekaaninen allodynia vaikuttamatta makrofagien infiltraatio, kun taas TRPA1 hiljentäminen vuonna Schwannin solut, pienentää sekä mekaaninen allodynia ja neuroinflammation. Aktivointi Schwannin solu TRPA1 aiheuttaa ja ylläpitää makrofagien infiltraatio loukkaantunut hermo ja lähettää paracrine signaaleja aktivoida TRPA1 in ensheathed nosiseptoreiden ylläpitää mekaaninen allodynia (De Logu et al., 2017).

Lysofosfatidihappo (LPA) on bioaktiivinen lipidi, joka on vuorovaikutuksessa spesifisten GPC-yhdisteiden (Ishii et al., 2004)., Schwann-soluissa on ainakin kolme spesifistä LPA-reseptoria, ja tämän solutyypin tiedetään ilmentävän ensisijaisesti LPA1-reseptoria (Weiner et al., 2001). Se LPA1-reseptorin määrä lisääntyy seuraavan lonkkahermon vamma, ja Schwannin soluja viljeltiin vuodesta LPA1-null hiiret näyttely suuresti vähentynyt morfologiset vastauksia LPA (Weiner et al., 2001). LPA: n intratekaalinen injektio aiheutti samankaltaisia morfologisia, biokemiallisia ja käyttäytymiseen liittyviä muutoksia kuin hermovaurion jälkeen., Kuitenkin, hiiret puuttuu LPA1-reseptorin eivät kehity merkkejä neuropaattisen kivun jälkeen ääreishermoston vamma, mikä viittaa siihen, että reseptori-välitteisen LPA signalointi on ratkaisevaa aloittamisen neuropaattista kipua (Inoue et al., 2004). Vaikka ei ole suoraa, tarkkaa näyttöä kuvaavat rooli Schwannin solu LPA1-reseptoreihin neuropaattinen kipu, LPA1-reseptorin on kriittinen tekijä sovittelun neuropaattista kipua Schwannin solut.,

Hydroksyyli-karboksyylihappo-reseptorin tyypin 2 (HCAR2), toisen luokan gpcr: n on ensisijaisesti ilmaistaan rasvasolut, perifeerisen immuunijärjestelmän solut ja aivot microglia, ja mukana lipogeneesiin, tulehduksellinen prosesseja (Offermanns, 2017). Äskettäin HCAR2 ilme on korostettu iskias hermo, pääasiassa solujen positiivinen S100 erityisesti merkitty Schwannin solut. Hcar2: n säätely iskiashermossa ja DRG: ssä tapahtuu neuropaattisilla hiirillä., Lisäksi HCAR2 endogeenisen ligandin β-hydroksibutyraatti voi vähentää tuntoon allodynia neuropaattisen kivun malleja naisten, mutta ei uroshiirillä. Vaikutusta esiintyy kuitenkin vain villityypin hiirillä, mutta ei HCAR2-null-hiirillä(Boccella et al., 2019). Vaikka HCAR2 ei ole erityisesti ilmaistu Schwannin solut, ja ei ole näyttöä siitä, tutkia sen rooli ehdollinen tyrmäys hiiri malleja, HCAR2 voi olla uusi reseptorin asetuksen neuropaattista kipua.,

γ-aminovoihappo tyypin B (GABA-B) – reseptorin, on yksi natiivi tavoitteet, GABA, ja välittää estävä siirto CNS. Kehittyvien näyttöä siitä, että GABA-B-reseptorin toimintoja PNS ehdottaa sen osuus säätelyssä kypsymisen ja plastisuus Schwannin solut (Magnaghi et al., 2006). Sekä GABA-B1-että GABA-B2-reseptoreita on hermosoluissa ja myös Schwannin soluissa (Magnaghi et al., 2004)., Ehdollinen hiiret, joilla on erityisiä poistetaan GABA-B-reseptoreja Schwannin solut ovat hyperalgesic ja allodynia, joka liittyy morfologinen muoto, jolle on ominaista erikoinen määrä kasvaa pieni unmyelinated kuituja ja Remak nippuja, mukaan lukien nosiseptiivisen C-kuidut (Procacci et al., 2012; Faroni ym., 2014a). Samaan aikaan, GABA-B-reseptorin aktivointi seuraavat GABA-B-ligandien hoitoja baclofen ja CGP56433, edistää hermosolujen uudistumista ja lievittää neuropaattista kipua (Magnaghi et al., 2014)., Nämä löydökset tukevat merkitystä GABA-B-reseptoreihin reuna-myeliinin prosessi, ja moduloiva nosiseptiivisen kuitua toimintaa.

luokka II major histocompatibility monimutkainen (MHC-II) on esitetty pintojen antigeenia esittelevät solut (APCs) tunnustamista T-soluja. Tärkeimmät ammattimaiset APCs-solut ovat dendriittisoluja,makrofageja ja B-soluja (Neefjes et al., 2011). Kuitenkin alle traumaattinen ja tulehdukset, Schwannin solut on mahdollista ilmaista MHC-II ja esitellä antigeenejä (Meyer zu Hörste et al., 2010 A,b)., Erityisesti Schwannin solut säätelevät MHC-II: ta traumaattisissa olosuhteissa naarasrotilla, mutta eivät urosrotilla (Liu et al., 2012). Schwann-solujen MHC-II aktivoi t-auttajasoluja ja edistää posttraumaattista aksonin menetystä ja sitä seuraavaa neuropaattista kipua. Samalla poistetaan MHC-II myelinating Schwannin solut voivat vähentää mekaaninen allodynia ja lämpö voimistunut kipuherkkyys krooninen ahdistus vahinkoa (CCI) malli naarashiirillä (Hartlehnert et al., 2017).

muut mielenkiintoiset esimerkit viittaavat siihen, että Schwannin solut ohjaavat suoraan neuropaattisen kivun kehittymistä., Puutos Neureguliini / ErbB-solujen signalointireitin indusoi tehostetun vasteen mekaaniselle allodynialle, mutta ei muutoksia termisessä hyperalgesiassa (Chen et al., 2006). Lisäksi hiiret ilmentävät HIV-1-kirjekuori-glykoproteiinin gp120 vuonna nonmyelinating Schwannin solut ja käsitelty didanosiinin, antiretroviraalinen lääke, oli muutokset aistitoiminnoissa (terminen allodynia; Keswani et al., 2006). Toinen ehdokas kohde on asetyylikoliinijärjestelmä., Botulinum hermomyrkkyjä, joka estää asetyylikoliini välittäjäaineen vapautumista, kohdistamaan niiden toiminta pilkkomaan liukoinen NSF kiinnitys proteiineja, SNARE-proteiineja, on vakiintunut hoito neuropaattista kipua (Oh ja Chung, 2015). In vitro-kokeet osoittivat, että Botulinum hermomyrkkyjä pystyi vuorovaikutuksessa proliferatiivinen tila Schwannin solut, ja helpottaa Schwannin solujen lisääntymistä (Marinelli et al., 2012)., Lisäksi asetyylikoliinin reseptoreihin ovat läsnä Schwannin solun kalvo, ja aktivointi asetyylikoliinin reseptoreihin voi aiheuttaa myeliinin rakenteen uudelleenjärjestely (Verdiyan et al., 2016). Vaikka ei ole suoraa näyttöä voimakkaasti luonnehtivat rooli Schwannin solu asetyylikoliini järjestelmä, neuropaattinen kipu, nämä tutkimukset osoittavat, että Botulinum hermomyrkkyjä voi säädellä funktio Schwannin solujen asetyylikoliini järjestelmä vähentää neuropaattisen kivun.,

Asetus kasvutekijöiden, Sytokiinien, ja Chemokines vuonna Schwannin Solujen Neuropaattinen Kipu

vastauksena hermovaurio, glial sovittelijat tuotettu tai julkaistu aktivoitu Schwannin solut tai palvelukseen immuunijärjestelmän solut ovat myös keskeinen kysymys valvonta neuropaattista kipua Schwannin solut. Kuten Taulukosta 2 käy ilmi, Schwannin solut tuottavat sekä suuria molekyylejä, kuten kasvutekijöiden, sytokiinien ja chemokines, ja pieniä molekyylejä, kuten ATP. Näillä Schwann-solujen välittäjillä on ratkaiseva rooli neuronaalisessa ja synaptisessa toiminnassa sekä kivussa.,

Proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-α, IL-1 ja IL-6 ovat hyvin tutkittu glial välittäjiä. Näiden molekyylien ekspressiotasot säätelevät CCI: n (Martucci et al., 2008). Aktivoitu Schwannin solut ja tunkeutuu makrofagit vapautumista näiden välittäjäaineiden, jotka edistävät aksonaalisen vaurion ja parantaa nociceptor toimintaa (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF: n näkyvin proinflammatoristen sytokiini, on havaittavissa jo 6 h kuluttua lonkkahermon vamma, mutta ei ole merkittävää eroa kontrolliryhmään 7 päivän kuluessa sen jälkeen, kun hermovaurio (Scholz ja Woolf, 2007). Aktivoitu asuva Schwannin solut ja makrofagit ovat lähteitä TNF tuotannon alkuvaiheessa iskiashermon vamman (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). Myös IL-1 ja IL-6 syntyvät vamman alkaessa, mutta niillä on pysyvä vaikutus neuropaattiseen kipuun., CCI-malleissa näiden sytokiinien mRNA-tasot nousevat 1 päivän kuluttua loukkaantumisesta, ja tasot pysyvät korkeina jopa 21 päivää leikkauksen jälkeen. Lisäksi proinflammatoristen sytokiinien, anti-inflammatorinen sovittelijat ovat myös kriittisiä asetuksen neuropaattista kipua (Wemark et al., 2008). Kertyvät raportit osoittavat, että IL-10, hallitseva anti-tulehduksellinen välittäjänä, on havaittu iskias hermo, kun vaurio kehittyy (Austin ja Moalem-Taylor 2010; Franchi et al., 2012)., Samaan aikaan, useita strategioita, joiden tavoitteena on parantaa tasoa endogeenisen IL-10 on onnistuttu estämään ja lievittää kipua yliherkkyys useita neuropaattinen kipu mallit (Franchi et al., 2012; Wang ym., 2012).

Erytropoietiini (Epo), toinen anti-inflammatoristen sytokiinien määrä lisääntyy yhdessä sen reseptorin EpoR kun hermovaurio, ja ensisijainen solujen lähde EPO on aktivoitu Schwannin solut (Li et al., 2005). Hermovaurion alkuvaiheessa Epo pystyy vähentämään TNF-α: n tuotantoa ja helpottamaan toipumista kroonisista kiputiloista (Keswani et al.,, 2004; Campana ym., 2006b). Siksi tulehdus-ja tulehduskipulääkkeiden tasapaino voi olla tulevaisuudessa terapeuttisen intervention kohde.

Chemokines, kuten toiseen kipua modulaattori, ilmaistaan neuronien sekä gliasolut (Ji ym., 2013, 2016). Schwannin soluissa syklo-oksigenaasi-2 (COX-2) ja monosyyttien kemoattractanttiproteiini-1 (MCP-1) ilmentyvät hermovaurion jälkeen (Toews et al., 1998; Takahashi ym., 2004). Näiden molekyylien solulähteet kuitenkin eroavat hermovaurion alku-ja loppuvaiheista., Ensimmäinen lisäys positiivisten solujen määrässä tapahtui noin 1 päivän kuluttua hermovauriosta Schwann-soluissa, jotka ilmentävät s-100: aa. Toinen lisäys havaittiin 7-14 päivän kuluttua, ja nämä solut olivat makrofageja, jotka ilmentävät ed-1: tä (Toews et al., 1998; Takahashi ym., 2004). Erityisesti, erillinen CCL2 ja TRPA1/oksidatiivista stressiä väylän aiheuttama makrofagien kertymistä Schwannin solut (De Logu et al., 2017). Oksidatiivisen stressin on arveltu aiheuttavan kemoterapiavaikutusta makrofagi-infiltraation kautta. NADPH-oksidaasi-1 (NOX1) ilmenee huomattavasti Schwannin soluissa., TRPA1 in Schwannin solujen aktivoi NOX1-välitteisen solunsisäinen signalointi koulutusjakso tuottaa kestäviä oksidatiivista stressiä, ja se myös ylläpitää makrofagi tunkeutuessa vaurion sivustoja, joka indusoi allodynia aktivoimalla TRPA1 on nosiseptoreiden (De Logu et al., 2017).

Kasvua tekijät ovat tiedossa pelata tärkeä rooli hermosolujen selviytymistä, myeliinin ja synaptic plastisuus (Park ja Kakkaa, 2013). Vastauksena lonkkahermon vamma, Schwannin solut erittävät useita kasvutekijöitä, kuten NGF, BDNF, ja neurotrofiini-3 ja 4 (Sheib ja Höke, 2013)., Näiden tekijöiden joukossa, huomasimme, että TNF-α aiheuttama BDNF julkaisun jälkeen pohjapinta tasolla Schwannin solujen riippuu P2X4R (Su ym., 2019). Kuitenkin, P2X4R-knockout-hiirillä eivät näytä kipua yliherkkyys jälkeen hermo vahinkoa, joka on sairas vapauttamisesta solunsisäinen signalointi tekijät, kuten BDNF (Tsuda ym., 2003). Toisaalta, kuten BDNF on tärkeä välittäjä neuropaattista kipua, BDNF-knockout-hiirillä näyttö vähentää kipua yliherkkyys jälkeen hermo vaurion verrattuna villityypin hiirillä (Yajima et al., 2005)., Kuitenkin, yli-ilmentymä P2X4R vuonna Schwannin solut eivät lisänneet kipua yliherkkyys. Lisäksi intraplantar injektio BDNF aiheuttama mekaaninen allodynia vain naiivi hiiret ja hiiret murskata vammoja iskias hermo (Su ym., 2019).

ATP on tärkeä solunsisäinen messenger molekyyli, joka on vuorovaikutuksessa purinoceptors, pelaa keskeinen rooli muodostumista ja sääntelyn neuropaattista kipua (Burnstock, 2006). Useat P2X-reseptorien alatyypit ilmentyvät voimakkaasti Schwann-soluissa (Su et al., 2019)., ATP vapautuu Schwannin solut fysiologisissa olosuhteissa, ja sen jälkeen hermovaurio, lisääntyvää ATP tärkeä rooli sekä perifeeristä ja sentraalista herkistymistä (Wemark et al., 2008; Tsuda ym., 2010). Vapautunut ATP aktivoi hermosoluja ja Schwann-soluja vapauttamaan tiettyjä välittäjiä, kuten proinflammatorisia sytokiineja ja kemokiineja (Inoue, 2006)., Erityisesti, kun laaja-taajuuksien P2-reseptorin antagonisti pyridoksaali fosfaatti-6-azophenyl-2′,4′-disulfonihappo (PPADS) annettiin sen jälkeen, kun hermovaurio, se merkittävästi vähentää tasoa IL-1 ja IL-6, heikentynyt tunto allodynia ja lämpö voimistunut kipuherkkyys, ja jatkoi vaikuttamaan 2-3 viikkoa annostelun jälkeen (Wemark et al., 2008).,

Suhde Demyelinaatio ja Remyelination Kanssa Neuropaattinen Kipu

Se on vakiintunut, että demyelinaatio edistää neuropaattisen kivun häiritsemällä tarkka molekyyli-ja rakenteelliset ominaisuudet hermo kuituja. Esimerkiksi naisilla, erityisesti, algesic MBP palasia vapautuu ehjä myeliinitupen jälkeen hermo vahingon kautta MT1-MMP proteolyysi ohjaus mekaaninen allodynia (Hong et al., 2017). Muutos ErbB-signalointi myeliinin Schwannin solujen johtaa demyelinaatio ja aiheuttaa mekaanista yliherkkyys (Tao et al., 2013).,

remyelinaation ja kivunlievityksen suoraa yhteyttä ei kuitenkaan ole tutkittu. Useat tutkimukset ovat osoittaneet välillisen yhteyden niiden välillä. Esimerkiksi gabapentiini lievittää mekaanista ja termistä allodyniaa ja parantaa hermojen remyelinaatiota iskiashermon kroonisen supistumisen jälkeen(Camara et al., 2015). Polttoväli lysolecithin aiheuttama demyelinaatio reuna afferents tuloksia neuropaattisen kivun käyttäytymistä, jotka ovat palautuvia, jonka kannabinoidit jälkeen hermo remyelination lähes 3 viikkoa hoidon jälkeen (Wallace et al., 2003)., Työmme osoittaa, että P2X4-LV ryhmä liittyy parantaa remyelination ja on potentiaalia vähentää mekaaninen allodynia aiheuttama iskiashermon vamman (Su ym., 2019). Remyelinaation tarkka suhde neuropaattiseen kipuun vaatii siis lisätutkimuksia.

päätelmät

perifeerinen neuropaattinen kipu on hermovaurion tai sairauden aiheuttama häiriö. Tässä tarkasteluartikkelissa käsittelemme pääasiassa Schwann-solujen roolia hermovaurion suoraan aiheuttaman neuropaattisen kivun kehityksessä ja lievityksessä., Itse asiassa, diabetes voi aiheuttaa useita erilaisia neuropatiat, jolloin spontaani kipu ja mahdollinen menetys kivun tunne (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Schwannin solujen tila ja niiden yhteydenpito aksoneihin saattaa häiriintyä, mikä johtaa lopulta kuituhäviöön ja-kipuun. Mekanistinen käsitys Schwannin soluvasteesta diabetekseen on kuitenkin epäselvä. Gliaseptorien ja välittäjien merkityksen lisäksi Schwann cell autophagy on tehokas lähestymistapa neuropaattisen kivun (Marinelli et al., 2014)., Erityisesti, kalorien rajoittaminen edistää Schwannin solun autophagy kautta AMP-aktivoitu proteiinikinaasin ja helpottaa remyelination hermo vahinkoa, joka tarjoaa uusia todisteita Schwannin solun autophagy kuin terapeuttinen lähestymistapa vastaan neuropaattista kipua (Coccurello et al., 2018). Kaiken kaikkiaan kertyvät todisteet ovat paljastaneet Schwann-solujen keskeisen roolin neuropaattisen kivun säätelyssä. Neuropaattisen kivun taustalla olevien neurobiologisten mekanismien parempi ja laajennettu ymmärtäminen mahdollistaisi onnistuneen kohdennetun kipulääkityksen kehittämisen.,

Tulevaisuuden Näkymät

Lisääntynyt mekanistinen tutkimus vastaus Schwannin soluista hermo vamma voi paljastaa taustalla olevia molekyylitason mekanismeja, erityisesti neuropaattisen kivun. Ensimmäinen olennainen lähestymistapa olisi laajentaa viimeaikainen kehitys ehdollinen knockin/tyrmäys hiiri malleja opiskella erityiset roolit tavoite geenit ilmaistu Schwannin solut seuraavat hermovaurio., Toiseksi, nonmyelinating Remak Schwannin solut ovat ominaista puute myeliinin, mutta he myös tyypillisesti ilmaista solun pinnan reseptoreihin ja solun tarttuvuus molekyylejä, jotka ovat downregulated on myelinating Schwannin solut. Ero kahden tyyppisiä Schwannin solut on tekijä, joka ansaitsee lisää tutkimusta tulevaisuudessa. Kolmanneksi neuropaattinen kipu voi johtua erityyppisistä hermovaurioista tai taudeista, mutta sen esiintyvyys naisilla on suurempi kuin miehillä. Se, miten sukupuolierot vaikuttavat neuropaattiseen kipuun, on selvitettävä myös tulevissa tutkimuksissa., Lopuksi, huumeiden kohdistaminen tai siirto Schwann soluja on erittäin kiinnostunut etsimään terapeuttisia strategioita neuropaattista kipua vastaan.

Kirjoittaja Maksut

GC ja ZW osaltaan suunnitteluun ja uudelleen ja kirjoitti ensimmäisen luonnoksen käsikirjoituksen. ZW, GC, WS ja YF kirjoittivat osia käsikirjoituksesta. Kaikki kirjoittajat osallistuivat käsikirjoituksen tarkistamiseen, lukivat ja hyväksyivät toimitetun version.,

Rahoitus

Tämän työn tukivat Kansallisten Keskeisten Tutkimus-ja kehittämisohjelma Kiina (2017YFA0104704), National Natural Science Foundation of China (31872773), Perus-tutkimusohjelma Koulutuksen Osasto Jiangsun Maakunnassa (17KJA180009), Jiangsu Province Natural Science Foundation of China (BK20181460), ja Jatko-Tutkimus & Käytännössä Innovaatio-Ohjelma Jiangsun Maakunnassa (KYCX17-1906).,

eturistiriita Lausunto

kirjoittajat ilmoittavat, että tutkimus on tehty ilman mitään kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdollisia eturistiriitoja.