Frontiers in Immunology (Suomi)

Johdanto

Ensisijainen infektio nuorilla ja nuorilla aikuisilla usein tulokset mononukleoosin kuume, lymfadenopatia, ja kurkkukipu (1). Muita merkkejä ja oireita ovat splenomegalia, hepatomegalia, lymfosytoosi, ja maksan toimintahäiriö. Kuume ja lymfadenopatia yleensä häviävät 2 viikon kuluessa alkamisesta, mutta voi kestää kuukauden, tai harvinaisissa tapauksissa jopa kauemmin., EBV: tä esiintyy verenkierrossa olevissa B-soluissa, ja EBV-DNA: n pitoisuus veressä on koholla sairauden ensimmäisen kuukauden ajan. Sekä synnynnäinen immuunivaste (erityisesti NK-solut) ja hankitun immuunivasteen (virus-spesifisiä CD4-ja CD8-solut) on kriittinen rooli clearing infektio (2).

Alustava valvonta EBV terveillä henkilöillä liittyy NK-soluja, jotka voivat tappaa virus-tartunnan saaneiden solujen (3, 4) ja erittävät IFN-γ, joka estää B-solujen lisääntymistä, ja monosyyttien, joka vapauttaa chemokines vastauksena virus-infektio (5)., Tarttuvan mononukleoosin (6) aikana havaitaan CD8-solujen suuri klooninen tai oligoklonaalinen laajeneminen. Useimmat CD8-solut ohjataan aluksi lyytiantigeeneille, ja nämä solut läpikäyvät nopeasti apoptoosin (7). Nämä potilaat ovat hieman kohonneet vasta-aineita EBV lyyttinen antigeenejä sekä vasta-aineita EBV ydinvoima-antigeenit (EBNAs), mukaan lukien EBNA1.

harvinaisille potilaille, jotka saavat EBV-tartunnan tai aktivoivat EBV: n uudelleen, kehittyy tauti, joka ei häviä. Joillekin näistä potilaista kehittyy fulminantti tarttuva mononukleoosi ja kuolee muutamassa päivässä tai viikossa ensisijaisen infektion., Toiset kehittävät enemmän krooninen, joilla on jatkuva tai ajoittainen mononukleoosin kaltaisia oireita kuten kuume, pysyviä lymfadenopatia, splenomegalia, ja EBV-hepatiitti. Nämä potilaat eivät kykene hallitsemaan EBV-infektio ja soluttautuminen kudosten EBV-positiivisia T, NK, tai harvemmin B-solut. Niillä on selvästi kohonneet EBV-tasot, jotka pysyvät veressä. Tätä kokonaisuutta kutsutaan krooniseksi aktiiviseksi EBV-sairaudeksi (CAEBV).

joillakin CAEBV-potilailla on raportoitu NK-solujen (8) tai T-solujen aktiivisuuden (9-13) heikentyneen EBV-infektoituneita soluja vastaan., Lisäksi CAEBV-tautia sairastavilla potilailla on kuvattu EBV-spesifisten T-solujen määrän väheneminen (10). Toisin kuin terveillä ihmisillä, joilla on tarttuva mononukleoosi, CAEBV-tautia sairastavilla potilailla on usein pieni määrä EBV-spesifisiä CD8-soluja (10). Tuore tutkimus osoitti, että potilaat, joilla on CAEBV tai tarttuva mononukleoosi on lasku TCR-beta-ohjelmistoon ja laajentaa T-solujen klooneja niiden perifeerisen veren verrattuna terveitä kantajia EBV (14). Monilla on erittäin korkeat EBV-lyyttiproteiinien vasta-ainepitoisuudet ja EBNA1-vasta-ainepitoisuudet (13) puuttuvat.,

CAEBV Määritelmä ja Ominaisuuksia

Krooninen aktiivinen Epstein–Barr-virus, tauti on yleensä määritelty krooninen sairaus, joka kestää vähintään 6 kuukautta, lisääntynyt EBV tasolla joko kudoksen tai veren, ja puute näyttöä tunnettu taustalla immuunipuutos (15). Muut tekijät, erityisesti määritellessään vaikeaa CAEBV-tautia, vaativat sekä kohonnutta EBV-tasoa veressä että soluttautumista kudoksiin EBV-positiivisilla lymfosyyteillä (16). Viime aikoina sairauden määrittelyssä tarvittavan sairauden kesto on lyhennetty 3 kuukauteen (17)., Entinen määritelmiä tarvitaan kohonnut vasta-ainetaso EBV viral capsid tai aikaisin antigeeni veressä (18); kuitenkin olemme havainneet, että kohonneet EBV-DNA: ta veressä ovat tarkempia CAEBV kuin kohonneet EBV-vasta-aineita. Useimmat laboratoriot nyt suorittaa ELISA-testit EBV-vasta-aineita, ja nämä ovat usein vähemmän hyödyllistä kuin aiemmin käytetty määrällisiä immunofluorescent määritys käyttäen endpoint laimennus seerumin., On tärkeää, että DNA-PCR on tehty käyttäen joko kokoverta tai perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa, pikemminkin kuin plasma tai seerumi, joka on paljon vähemmän herkkä diagnoosi CAEBV tauti.

Krooninen aktiivinen Epstein–Barr-virus tauti oli alun perin raportoitu lapsilla aikana ensisijainen infektio, mutta viime vuosina, ehkä kasvava tunnustaminen tauti, CAEBV tauti on todettu aikuisille (19)., CAEBV tauti voi olla laiska satunnaista kuume, lymfadenopatia, ja virushepatiitin seuranneet kaudet, jotka ovat lähes oireeton; kuitenkin, näinä oireettomia kausia, Epstein–Barr virus-kuorma pysyy hyvin koholla. Vaihtoehtoisesti tauti voi olla pysyvä tai jopa fulminantti esitys kuoleman esiintyessä muutamassa viikossa. CAEBV-tauti on yleisempi aasialaisilla ja henkilöillä Etelä-ja Keski-Amerikasta ja Meksikosta. Näillä potilailla EBV esiintyy pääasiassa T-soluissa (Kuva 1) tai NK-soluissa (20)., Sen sijaan yhdysvaltalaispotilailla, joilla on CAEBV, on useammin EBV B-tai T-soluissa (16). Useimmissa terveillä henkilöillä, EBV on piilevänä B-solut; kuitenkin, EBV voi joskus olla havaittu T-ja NK-solujen risat (21), ja virus on havaittu T-solujen henkilöt, joilla on HIV (22) ja muiden lymfoproliferatiivisten sairauksien (23, 24). Tällä hetkellä on epäselvää, miten virus tulee T-ja NK-cells; nämä solut eivät ilmaise CD21, EBV-reseptorin.

Epstein–Barr-viruksen geenin ilmentyminen CAEBV-tautia sairastavilla potilailla vaihtelee., On olemassa neljä kuvioita EBV geenien ilmentyminen, jotka vaihtelevat tyyppi 0 ei virusproteiineja ilmaisi, vaikka EBV EBV-koodattu RNA: ta ja BART RNAs on ilmaistu, tyyppi 3 kaikki piilevä virus ilmentyvien proteiinien, mukaan lukien EBV ydinvoima-antigeenit (EBNAs) 1, 2, 3A–C, ja LP, ja piilevä kalvo proteiineja (LMP) 1 ja 2. Tyypin 1 latenssi liittyy ilmaus EBNA1 ja muita proteiineja; tyypin 2 latenssi, EBNA1, LMP1 ja LMP2 ilmaistaan. Potilailla, joilla on tarttuva mononukleoosi, on tyypin 3 latenssi, kun taas terveillä EBV-kantajilla on tyypin 0 latenssi., Tyypin 1 latenssi on nähty Burkittin lymfooman ja tyypin 2 nenänielun syöpä, Hodgkinin lymfooma, perifeerinen T-solulymfooma, angioimmunoblastic T-solu-lymfooma, ja ekstranodaalinen NK/T-solulymfooma (25). Useimmat CAEBV-tautia sairastavat potilaat ilmaisevat rajoitetun määrän EBV-latenssigeenejä. Vaikka monilla potilailla on raportoitu tyypin 2 latenssi kuvio (26, 27), muut kuviot EBV geenien ilmentyminen on myös raportoitu, mukaan lukien tyyppi 3 (28). Näin ollen potilaat, joilla T-ja NK-solujen CAEBV on latenssi kuvio, joka muistuttaa, että nähdään EBV-positiivisia T-solujen ja NK-solulymfoomia., Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia sen kanssa, tuore tutkimus osoittaa, että solujen geenien ilmentyminen profiili potilailla, joilla on NK-solujen CAEBV on samanlainen, että NK-solujen lymfooma (29).

Epstein–Barr-virus voi olla caebv-tautia sairastavien potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisoluissa klonaalinen, oligoklonaalinen tai polyklonaalinen. Clonality varten CAEBV on perustunut PCR-T-solujen reseptori geenien (T solu CAEBV) tai IgH-geenit (for EBV B-solujen tauti) (16) tai terminaalin toista rakennetta EBV-genomia (20). Yhdessä 17 potilaan tutkimuksessa useimmilla potilailla oli klonaalinen EBV (27)., Klonaalisuus ei välttämättä kerro huonompaa ennustetta (20).

Solujen potilailla CAEBV voi ilmaista sekä T-helper (TH1) (esim, interferoni-γ, IL-1β, IL-2) ja TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) sytokiinien (30). Tätä pääasiallisesti antiviraalisen TH1-kuvion ilmaisemisen epäonnistumista on kutsuttu ” epätasapainoiseksi sytokiiniprofiiliksi.”NK cell CAEBV-tautia sairastavilla potilailla raportoitiin olevan korkeammat IL-13-tasot kuin T-solutautia sairastavilla (27)., Plasmassa tiettyjen EBV mikrorna ilmaisi päässä BamH1 fragmentti oikealle transkriptio (BART) on suurempi henkilöillä, joilla CAEBV tauti kuin ne, joilla on tarttuva mononukleoosi tai terve valvontaa (31). Nämä havainnot viittaavat siihen, että nämä voivat olla hyödyllisiä biomarkkereita jälkeen näillä potilailla.

Etiologia

Alustavat raportit ehdotti, että CAEBV tauti voi johtua epätavallinen kanta EBV, että tulokset lyyttinen replikaatio, mutta on heikentynyt muutos (32, 33), tai kanta, jossa poistetaan viruksen genomin (34)., Kuitenkin myöhempi tutkimus yksi näistä ryhmistä (35) osoitti, että ei vaikuta isän potilaan kanssa CAEBV tauti ja joitakin terveitä valvonta oli sama lyyttinen viruskanta, kuin potilaan kanssa CAEBV, mikä osoittaa, että epätavallista rasitusta EBV ei ole syy taudin.

useat caebv: n piirteet viittaavat siihen, että taustalla on todennäköisesti geneettinen etiologia. Ensinnäkin t-tai NK-solujen heikentynyt sytotoksinen aktiivisuus viittaa siihen, että tauti voi johtua immuunipuutoksesta., Toiseksi taudin lisääntyminen keski-tai Etelä-Amerikan aasialaisilla tai alkuperäisasukkailla viittaa siihen, että geneettisellä taustalla voi olla osuutta sairauteen.

Yksi tutkimus raportoi CAEBV perheen jäsenet (36); kuitenkin useimmat viimeaikaiset tapaukset eivät kuvaa useita perheenjäseniä sairauden kanssa (16, 37). Tutkimuksissa ei ole löydetty johdonmukaista syytä CAEBV-taudille., Potilaat, joilla on kokouksessa määritelmä CAEBV B-solujen tauti todettiin myöhemmin on yhdiste heterotsygoottiset mutaatiot perforiini (38), yhdiste heterotsygoottiset mutaatiot Munc13-4 (39), homotsygoottinen tai yhdiste heterotsygoottiset mutaatiot Munc 18-2 (39, 40), joka on heterotsygoottisen gain-of-function-mutaatio phosphoinositide 3-kinaasi p110δ (41), mutaatio MAGT1 (42), mutaatio GATA2 (43), ja homotsygoottinen mutaatioita CTPS1 (44). EBV oli kullakin testatulla potilaalla pääasiassa B-soluissa., Tällä hetkellä suureen osaan CAEBV-tautia sairastavista potilaista ei ole liittynyt mitään yksittäistä geenivirhettä.

Viime kattava geneettinen analyysi koko-exome sekvensointi osoitti, että ituradan mutaatioita ovat harvinaisia CAEBV, mutta somaattisten driver mutaatiot ovat usein EBV-tartunnan saaneiden solujen (45). Kuljettaja mutaatioita, mukaan lukien DDX3X ja muita geenejä, jotka liittyvät hematologiset maligniteetit on osoitettu kerääntyä EBV-tartunnan T/NK-solujen. Tapauksessa, jossa sarja-näytteitä saatiin, klonaalinen kehitys EBV-tartunnan saaneiden solujen vahvistettiin aluevaltaus mutaatioita DDX3X., Ddx3x: n mutaatioita esiintyy usein Burkitt-lymfoomassa ja ekstranodaalisessa NK/T-solulymfoomassa (46, 47). Nämä tulokset osoittavat, että sarja-hankinta mutaatioita EBV-tartunnan NK-ja T-soluja on mahdollista johtaa muutosta soluissa, ja ne voivat edistää lymphomagenesis tässä sairaudessa.

Vaikka mikään yksittäinen geenivirhe on tunnistettu CAEBV sairaus, positiivinen yhdessä ihmisten niiden erittelylaskenta antigeenin (HLA) A26 ja negatiivinen yhdessä B52 havaittiin (48)., Mielenkiintoista on, että sekä A26-että B52-alleelit nähdään usein Itä-Aasiassa ja Meksikossa, jossa taudin esiintyvyys on suuri. Muita EBV: hen liittyviä maligniteetteja, joiden jakaumat ovat maantieteellisesti erillisiä (49, 50), on raportoitu Yhdistyneen HLA loci-hoitoon.

CAEBV yhdysvalloissa

suurin sarja CAEBV raportoitu yhdysvalloissa, EBV oli usein havaittu B-solujen kudoksissa potilailla, joilla on tapauksia, T-ja NK-solujen tauti harvinaisempaa (16). Alkamisikä oli 4-51 vuotta (keskimäärin 19 vuotta)., Potilaat, joilla on T-solujen tauti, olivat nuorempia (keski-ikä 7 vuotta) kuin ne, joilla on B-solujen sairaus (keski-ikä 23 vuotta). Lymfadenopatia ja splenomegalia olivat yleisimmät merkit ja oireet, jonka jälkeen kuume, hepatiitti, hypogammaglobulinemia, pansytopenia, hemophagocytosis, ja hepatomegalia. Harvinaisempia oireita olivat pneumoniitti, keskushermostosairaus ja perifeerinen neuropatia. Joillakin potilailla oli B-solujen lymfopenia, toisilla NK-solujen määrä väheni ja joillakin molempien solujen määrä oli pieni., Kuolemat johtuivat useimmiten etenevästä EBV-lymfoproliferatiivisesta taudista tai opportunistisista infektioista.

CAEBV Aasiassa

T-tai NK-solujen CAEBV on maantieteellinen taipumus, useimmissa tapauksissa esiintyy Itä-Aasialaiset ja joissakin tapauksissa Native Amerikan väestöille Läntisellä pallonpuoliskolla (16). Tämä jako on analoginen ekstranodaalinen NK/T-solu-lymfooma, jota kutsutaan myös nenän NK/T-solulymfooma. Japanissa lähes 60 prosenttia CAEBV-tapauksista on T-solutyyppiä, kun taas 40 prosenttia on NK-solutyyppiä (37)., EBV-tartunnan T-solut ovat vaihtelevia: CD4+ – T-solujen, CD8+ T-solujen, CD4+ ja CD8+ T-solujen, CD4− ja CD8− T-soluja, ja γδ T-solut ovat kaikki raportoitu hallitseva solutyypiksi yksittäisten potilaiden CAEBV. EBV-tartunnan T-tai NK-solujen yleensä ilmaista sytotoksisten molekyylejä, kuten perforiini, granzyme, ja T-solun sytoplasmaan antigeeni (TIA)-1 (51, 52), mikä osoittaa, että heillä on sytotoksisten solujen fenotyyppi.

ikä puhkeamista CAEBV Aasiassa vaihteli 9 kuukautta 53 vuotta (keskiarvo, 11.3 vuotta) (20). Caebv: n merkit ja oireet vaihtelevat esiintymistiheydeltään Yhdysvalloissa ja Aasiassa (Taulukko 1)., Tyypillisesti Aasiassa, potilaille kehittyy kuume, hepatosplenomegalia, ja lymfadenopatia; muita yleisiä oireita ovat trombosytopenia, anemia, ihottuma, ripuli, ja uveiitti (20). Tauti on joskus vaikeuttaa hemophagocytic oireyhtymä, hyytymishäiriö, ruoansulatuskanavan haavauma/perforaatio, keskushermoston osallistumista, myokardiitti, interstitiaalinen pneumonia, monen elimen vajaatoiminta ja sepsis (20). Interstitiaalista keuhkokuumetta, tyvitumakkeiden kalkkeutumia ja sepelvaltimoiden aneurysmia havaitaan silloin tällöin ilman mitään oireita., Joillakin potilailla voi olla iho-oireita, kuten yliherkkyys hyttysenpistoille ja hydroa vacciniforme. Potilaat, joilla on vaikea hyttysen purema allergia on yleensä EBV-tartunnan NK-soluja, kun taas ne, joilla hydroa vacciniforme usein EBV-tartunnan γδ T-solut (37). Caebv-potilailla kehittyy joskus T-tai NK-solujen kasvaimia, kuten ekstranodaalinen NK/T-solulymfooma, aggressiivinen NK-solujen leukemia ja perifeerinen T-solulymfooma (37).

Hoito ja Ennuste

ilman hoitoa, potilailla, joilla on CAEBV kehittää progressiivinen solu-ja humoraalinen immuunipuutos ja kehittyä opportunistisia infektioita, hemophagocytosis, monen elimen vajaatoiminta, tai EBV-positiivisia B -, T-tai NK-solujen lymfoomat (53). Caebv ei läpäise antiviraalista hoitoa, interferonia, laskimoon annettavaa immunoglobuliinia eikä tavanomaista kemoterapiaa, joten sen ennuste on huono., Monia muita hoitoja on kokeiltu myös immunosuppressiivisten lääkkeiden, kuten siklosporiinin tai kortikosteroideja, autologisen EBV-spesifisen sytotoksiset T-solut, rituksimabi tapauksessa B-solujen CAEV, ja yhdistelmä bortetsomibi ja ganciclovir. Joissakin tapauksissa nämä muut hoidot ovat aiheuttaneet ohimenevää vähennykset systeemisiä oireita parannusta laboratorioarvojen muutoksia; kuitenkin, tauti lopulta palaa ja potilaiden periksi niiden taudin, jos ne ei suoriteta hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen.,

eloonjääminen potilailla, joilla on T-solu-tyyppi CAEBV on huomattavasti pienempi, verrattuna potilailla, joilla on NK-solu-tyyppi CAEBV (20). Hematopoieettisten kantasolujen siirto on parantava hoito taudin, vaikka esiintyvyys elinsiirtoihin liittyviä komplikaatioita on korkea (54, 55).

Kirjoittaja Maksut

Kaikki kirjoittajat mainittu on tehty huomattava, suora, ja henkisen panoksen työn ja hyväksynyt sen julkaistavaksi.,

eturistiriita Lausunto

kirjoittajat ilmoittavat, että tutkimus on tehty ilman mitään kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdollisia eturistiriitoja.

Kiitokset

Tämän työn tukivat Sisäiset Tutkimus-Ohjelma National Institute of Allergy ja tartuntataudit. Kiitämme Tri Seiichi katoa, Aichin Syöpäinstituuttia, Japania, patologisten diojen fotomikrografista.