3.3 Geneettisiä polymorfismeja geeneissä, jotka koodaavat xenobiotic osallistuvien entsyymien HAA bioactivation
Geneettisiä polymorfismeja geeneissä, jotka koodaavat entsyymejä, jotka katalysoivat aktivointi ja/tai vieroitus HAAs voisi selittää yksilöiden välisiä eroja alttiudessa tämän ryhmän karsinogeeneja . Ihmisen maksan konstitutiivinen P450 1A2 mRNA-ekspressiotaso voi vaihdella jopa 15-kertaisesti, ja P450 1A2-proteiinin keskinäinen ilmentymä voi vaihdella 60-kertaisesti ., Ympäristön ja ravinnon tekijät , vaihtelevassa määrin CpG-metylaatio , ja geneettisiä polymorfismeja alkupään 5′-sääntelyn alueella P450 1A2-geeni , joka vaikuttaa taso P450 1A2: n mRNA ilmaisun, voivat kaikki johtaa vaihtelut P450 1A2-proteiinin tasot. Kuitenkin, genotyyppi vastuussa >60-kertainen erilaisia yksilöiden välisiä eroja ihmisen maksan P450 1A2: n perustava ilmaisu ei ole vielä ymmärretä hyvin ., Toisin kuin mitä on nähnyt ihmisillä, määrä P450 1A2-proteiinin maksassa sisäsiittoinen jyrsijä vaihtelee vain severalfold eri kantoja . Taso P450 1A2-proteiinin ilmentyminen ihmisen maksan, keskimäärin, on useita – 10-kertainen tai suurempi kuin taso P450 1A2-ilmaisu maksa sisäsiittoinen jyrsijöitä . Myös lajien välisiä eroja tason P450 1A2 ilme, katalyyttinen toiminta, ja regioselectivity P450 1A2-katalysoi hapettumista, vaikuttaa toksikologisten ominaisuuksien HAAs ja on otettava huomioon kaikessa arvioinnissa ihmisen riski.,
yli 20 geneettistä polymorfiaa on tunnistettu nämä NAT geenit; nämä polymorfismit voivat vaikuttaa katalyyttinen aktiivisuus Nat kohti AAs ja HAAs . Ihmisillä aryyliamiini NAT2: ssa esiintyy yleinen geneettinen polymorfismi, joka aiheuttaa nopeita ja hitaita asetylaattorifenotyyppejä. Että NAT2*4 villi-tyyppinen alleeli liittyy nopea acetylator fenotyyppi, ottaa huomioon, että NAT2*5B-alleeli on yleisin haplotyyppi liittyy hidas acetylator fenotyyppi ., Jotkut N-hydroksi-AIA-ja N-hydroksi-pyrolyyttisen HAAs ovat ensisijaisesti tai yksinomaan aktivoituu NAT2 4 proteiinia, mutta ei NAT2 5 proteiinia . NAT2: n geneettisen polymorfismin rooli virtsarakon syöpäriskissä, tehdastyöläisillä tai aromaattisille amiineille altistuneilla tupakanpolttajilla on hyvin dokumentoitu . Tämä lisääntynyt syövän riski on sanottu johtuvan heikentynyt kapasiteetti hidas N-acetylator yksilöiden puhdistaa aromaattisia amiineja, jotka ovat ihmisen virtsarakon syöpää ., Epidemiologiset tiedot roolista NAT2 geneettinen polymorfismi, vuonna alttius sairastua erilaisiin syöpäsairauksiin, viittaavat siihen, että rooli tämän polymorfismi vaihtelee sekä erityisiä syöpää ja urkujen kanssa sivuston .
toisin kuin aromaattisten amiinien, monet HAAs eivät ole detoksifioitu, jonka NAT2, mutta niiden N-hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi tehdään O-asetylaation kautta, jonka NAT2 muodostaa reaktiivisia N-asetoksi välituotteita, jotka sitoutuvat DNA: ta . Epidemiologiset tutkimukset roolista NAT2 geneettiset polymorfismit ja syövän riski HAAs ovat antaneet ristiriitaisia havaintoja ., Koska HAAs: n bioaktivointiin tarvitaan sekä I-että II-entsyymejä, riski voi olla huomattavasti kohonnut henkilöillä, jotka ovat sekä nopeita N-hapettavia että nopeita O-asetylaattoreita. Tupakointi on tunnettu kolorektaalisyövän riskitekijä . Kahdessa epidemiologisessa tutkimuksessa havaittiin huomattava lisääntynyt kolorektaalisyövän riski tupakoivilla henkilöillä, jotka söivät usein hyvin kypsennettyä lihaa. Sekä tupakansavu että hyvin tehty liha ovat HAAs-altistuksen lähteitä., Suurentunut syöpäriski havaittiin vain henkilöillä, joilla oli suuri vaikutus sekä P450 1A2-että NAT2-entsyymeihin; näillä henkilöillä oli jopa 8,8-kertainen suurentunut kolorektaalisyövän riski . On huomionarvoista, että AaC, syöpää muodostuu huomattavia määriä, tupakansavu ja hyvin tehty leikkele, on voimakas genotoxicant paksusuolen jyrsijöitä .
Yhden nukleotidin polymorfismien (snp) vuonna MALTILLISESTI geenit voivat aiheuttaa toiminnallisia muutoksia vakaus-tai katalyyttinen aktiivisuus käännetty proteiini., Yleensä, nämä SNPs ovat melko harvinaista väestöstä, mutta jotkut, erityisesti MALTILLISESTI-isoentsyymin 1A1, ovat yleisiä. Ne ovat liittyneet syöpäriskin lisäksi erilaisiin kasvainkohtiin, mutta myös hoitovasteeseen . Epidemiologiset tutkimukset geneettisiä polymorfismeja Sult ja syövän aiheuttaman riskin HAAs ovat rajalliset ja ovat antaneet ristiriitaisia tuloksia. GC → at transition at codon 213 (CGC/Arg to CAC/His) of the SULT1A1 geeni on yleinen geneettinen polymorfismi ., Tämän alleelin geenituotteella on huomattavasti pienempi entsyymiaktiivisuus kuin villityypin alleelin geenituotteella. Naiset, joilla on Arg/Arg genotyyppi (SULT1A1*1) ja jotka usein söi hyvin tehty leikkele todettiin olevan kohonnut rintasyövän (odds ratio 3.6), ei tällainen yhdistys oli nähtävissä naisten kanssa Hänen/Hänen genotyyppi, että tekemät naisten, jotka söivät lihaa . Näin ollen Hänen/Hänen genotyyppi, jolle on ominaista huono bioactivation ja HONH-HAAs ja HONH-AAs , oli suojaava rintasyöpää vastaan tässä edellä kuvatun altistuvan väestön., Muut tutkimukset ovat perusteltuja tämän havainnon vahvistamiseksi. Kuitenkin, geneettiset polymorfismit vuonna SULT1A1 ja SULT1A2 ei ole osoitettu vaikuttavan paksusuolen syövän riskiä , ja variantti SULT1A1*2-alleelia ei näytä yhdistys, jolla on eturauhassyövän riski .