KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
Yleiset
Propranololi on laivastoja, beeta-adrenergisten reseptorien salpaaja, jolla ei ole muita autonomisen hermoston toimintaa. Se kilpailee erityisesti beeta-adrenergisten reseptorien agonistien kanssa saatavilla olevista reseptoreista. Kun pääsy beta-reseptoreihin on estetty, propranololi, että kronotrooppisia, inotrooppinen ja verisuonia laajentava vastauksia beeta-adrenerginen stimulaatio on vähentynyt samassa suhteessa., Annoksina suurempi kuin tarvitaan beta-saarto, propranololi myös kykenee kinidiini kaltainen tai anestesia-kuten solukalvon toiminta, joka vaikuttaa sydämen aktiopotentiaalin. Kalvotoiminnan merkitys rytmihäiriöiden hoidossa on epävarma.
vaikutusmekanismia
propranololin verenpainetta alentavan vaikutuksen mekanismia ei ole vahvistettu., Tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa verenpainetta alentava toiminta ovat: (1) laski sydämen tuotos, (2) estämällä reniini julkaisu munuaisten kautta, ja (3) vähenemiseen tonic sympaattinen hermo ulosvirtaus vasomotor keskuksia aivoissa. Vaikka perifeerinen kokonaisresistenssi voi aluksi kasvaa, se palautuu propranololin kroonisessa käytössä esikäsittelytasolle tai sen alapuolelle. Propranololin vaikutus plasman tilavuuteen näyttää olevan vähäinen ja hieman vaihteleva.,
angina pectoris, propranololi yleensä vähentää hapen vaatimus sydän tiettynä tasolla työtä estämällä katekoliamiini-aiheuttama nousu sydämen lyöntitiheys, systolinen verenpaine, ja nopeuden ja laajuuden sydänlihaksen supistumisen. Propranololi saattaa lisätä hapen vaatimuksia kasvattamalla vasemman kammion kuidun pituus, lopussa diastolinen paine, ja systolinen poisto ajan. Net fysiologinen vaikutus beeta-adrenerginen salpaus on yleensä edullista ja ilmenee harjoituksen aikana, jonka viivästynyt puhkeamista kipua ja lisätä työkykyä.,
Propranolol kykenee sen rytmihäiriölääkkeet vaikutuksia pitoisuuksiin liittyy beeta-adrenergisten saarto, ja tämä näyttää olevan sen pääasiallinen rytmihäiriölääkkeiden vaikutusmekanismi. Annoksina suurempi kuin tarvitaan beta-saarto, propranololi myös kykenee kinidiini kaltainen tai anestesia-kuten solukalvon toiminta, joka vaikuttaa sydämen aktiopotentiaalin. Kalvotoiminnan merkitys rytmihäiriöiden hoidossa on epävarma.
propranololin antimigraiinivaikutuksen mekanismia ei ole vahvistettu., Aivojen piaalialuksissa on osoitettu olevan beeta-adrenergisia reseptoreita.
propranololin antitremorivaikutusten spesifistä mekanismia ei ole vahvistettu, mutta beeta-2 (noncardiac) – reseptoreihin saattaa liittyä. Keskeinen vaikutus on myös mahdollinen. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Inderal (propranolol) on hyötyä liioiteltu fysiologisia ja tärkeää (perinnöllinen) vapina.
Farmakokinetiikka Ja lääkkeiden Aineenvaihduntaa
Imeytyminen
Propranololi on erittäin rasvaliukoinen ja imeytyy lähes täydellisesti oraalisen annon jälkeen., Kuitenkin, se käy korkean ensikierron metabolian maksassa ja keskimäärin vain noin 25% propranolol pääsee systeemiseen verenkiertoon. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 1-4 tunnin kuluttua oraalisesta annoksesta.
Hallinto proteiini-rikas elintarvikkeita lisätä hyötyosuutta propranolol noin 50%, joilla ei ole muutoksen aika huippu pitoisuus, plasman sitova, half-life, tai määrä muuttumattomana lääkeaineena virtsaan.
Jakelu
Noin 90% verenkierrossa propranolol sitoutuu plasman proteiineihin (albumiini ja alphai glykoproteiiniin)., Sidos on enantiomeeri-selektiivinen. S (-) – enantiomeeri sitoutuu ensisijaisesti alfa1-glykoproteiiniin ja R (+) – enantiomeeri mieluiten albumiiniin. Propranololin jakautumistilavuus on noin 4 litraa / kg.
Propranololi läpäisee veri-aivoesteen ja istukan ja jakautuu äidinmaitoon.
Metabolia ja Eliminaatio
Propranololi metaboloituu useimmat metaboliitteja esiintyy virtsassa., Propranololi metaboloituu läpi kolme ensisijainen reittejä: aromaattinen hydroksylaatio (pääasiassa 4-hydroksylaatio), N-dealkylaatio jälkeen edelleen puoli-ketju hapettumista, ja suora glukuronidaatio. On arvioitu, että prosentuaaliset osuudet näistä reittejä yhteensä aineenvaihdunta ovat 42%, 41% ja 17%, vastaavasti, mutta huomattavaa vaihtelua yksilöiden välillä. Neljä tärkeimmät aineenvaihduntatuotteet ovat propranolol glukuronidi, naphthyloxylactic happo-ja glukuronihapon, ja sulfaattikonjugaateiksi 4-hydroksi propranololi.,
In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että aromaattinen hydroksylaatio propranololi on katalysoivat pääasiassa polymorfinen CYP2D6. Sivuketjun hapetus välittyy pääasiassa CYP1A2: n ja jossain määrin CYP2D6: n välityksellä. 4-hydroksipropranololi on heikko CYP2D6: n estäjä.
propranololi on myös CYP2C19: n substraatti ja suoliston effluksikuljettajaproteiinin, p-glykoproteiinin (p-gp) substraatti. Tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että P-gp ei rajoita propranololin imeytymistä suolistossa tavanomaisella terapeuttisella annosalueella.,
terveillä vapaaehtoisilla, ei havaittu eroja CYP2D6-laaja metabolizers (EMs) ja huono metabolizers (PMs) osalta puhdistuma tai eliminaation puoliintumisaika. Osittainen välys 4-hydroksi propranolol oli huomattavasti korkeampi ja naphthyloxyactic happo merkittävästi pienempi EMs kuin PMs.
propranololin puoliintumisaika plasmassa on 3-6 tuntia.
Enantiomeerit
Propranololi on raseeminen seos, kahden enantiomeerin, R (+) – ja S(-). S (-) – enantiomeeri salpaa beeta-adrenergisia reseptoreita noin 100 kertaa voimakkaammin kuin R (+) – enantiomeeri., Normaaleilla koehenkilöillä, jotka saivat suun kautta raseemista propranololia, s (-) – enantiomeeripitoisuudet ylittivät R (+) – enantiomeerin pitoisuudet 40-90% stereoselektiivisen maksametabolian seurauksena. Farmakologisesti aktiivisen s(-)-propranololin puhdistuma on pienempi kuin R(+)-propranololin laskimoon ja suun kautta annettujen annosten jälkeen.
erityisryhmät
Vanhusten
Puhdistuma propranolol vähenee ikääntymisen vuoksi laskuun hapettumista kapasiteetti (rengas hapettumista ja puoli-ketju hapetus). Konjugaatiokyky säilyy muuttumattomana., Tutkimus, 32 potilasta, ikä 30 84 vuotta annettiin 20 mg: n annos propranololi, käänteinen korrelaatio löydettiin välillä iässä ja osittainen aineenvaihdunnan välykset 4-hydroxypropranolol (40HP-rengas hapetus) ja naphthoxylactic happo (NLA-puolella ketju hapetus). Iän ja osittaisen metabolisen puhdistuman välillä ei havaittu korrelaatiota propranololiglukuronidin (pplg-konjugaatio) kanssa.,
Sukupuolten
tutkimuksessa 9 terveitä naisia ja 12 tervettä miestä, eikä hallinnon testosteroni eikä normaalia kuukautiskierto vaikuttaa plasman sitova propranolol enantiomeerit. Sen sijaan propranololin sitoutumisen merkittävä, joskaan ei-enantioselektiivinen väheneminen etinyyliestradiolihoidon jälkeen oli havaittavissa., Nämä havainnot ovat ristiriidassa toisessa tutkimuksessa, jossa hallinnon testosteroni cypionate vahvisti stimuloiva rooli tämän hormonin on propranololin metaboliaa ja totesi, että puhdistuma propranololi miehillä on riippuvainen pitoisuudet verenkierrossa testosteroni. Naisilla, mikään aineenvaihdunnan välykset propranolol osoitti merkittävää yhdistyksen kanssa joko estradioli tai testosteroni.,
Rotu
tutkimus toteutettiin 12 Valkoihoinen ja 13 Afrikkalainen-Amerikkalainen mies aiheita ottaen propranololi, osoitti, että vakaan tilan puhdistuma R(+)- ja S(-)-propranolol oli noin 76% ja 53% suurempi Afrikkalainen-Amerikkalaiset kuin Valkoihoisilla, vastaavasti.
Kiinalaisilla henkilöillä oli suurempi osuus (18% 45% enemmän) ei sitoumuksia propranolol plasmassa verrattuna Valkoihoiset, johon oli liittynyt pienempi pitoisuus plasmassa alfa1-glykoproteiiniin.,
Munuaisten Vajaatoiminta
tutkimus toteutettiin 5 potilaat, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, 6 potilasta säännöllisesti dialyysissä, ja 5 terveillä koehenkilöillä, jotka saivat kerta-annos 40 mg propranololi, huippupitoisuus plasmassa (Cmax) propranolol krooninen munuaisten vajaatoiminta-ryhmä oli 2-3-kertainen (161±41 ng/mL) kuin ne, havaittu dialyysipotilaiden (47±9 ng/mL) ja terveillä koehenkilöillä (26±1 ng/mL). Propranololin plasmapuhdistuma pieneni myös kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.,
tutkimuksissa on raportoitu propranololin viivästynyttä imeytymisnopeutta ja puoliintumisajan lyhenemistä potilailla, joilla munuaisten vajaatoiminta oli vaikeusasteeltaan vaihteleva. Vaikka tämä lyhyempi puoliintumisaika plasmassa, propranololin plasmapitoisuudet olivat 3-4 kertaa suuremmat ja yhteensä plasman aineenvaihduntatuotteiden olivat jopa 3 kertaa korkeammat näillä potilailla kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali.
Krooninen munuaisten vajaatoiminta on liittynyt lasku huumeiden aineenvaihduntaa kautta downregulation maksan sytokromi P450-entsyymin toimintaa, jolloin alempi ”ensikierron” välys.,
propranololi ei ole merkitsevästi dialysoitavissa.
Maksan Vajaatoiminta
Propranololi metaboloituu maksassa. Kun tutkimuksessa 7 potilaalla oli lisäksi maksakirroosi ja 9 terveillä koehenkilöillä, jotka saivat 80 mg: n suun kautta propranolol 8 tunnin välein 7 annosta, steady-state sitoutumattoman propranolol pitoisuus potilailla, joilla on maksakirroosi oli lisääntynyt 3-kertainen verrattuna valvontaa. Kirroosissa puoliintumisaika piteni 11 tuntiin verrattuna 4 tuntiin (KS.varotoimet).,
Huumaava Interaktio
Vuorovaikutus Substraatteja, Estäjiä tai Indusoijia Sytokromi P-450-Entsyymien, Koska propranolol aineenvaihduntaa liittyy useita reittejä sytokromi P-450-järjestelmän (CYP2D6: n, 1A2, 2C19), samanaikainen käyttö lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat, tai vaikutus toimintaan (induktion tai eston) yhden tai useamman näistä reiteistä voi johtaa kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia (ks HUUMAAVA INTERAKTIO alle VAROTOIMET).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Yhteisvaikutuksia omepratsolin kanssa ei havaittu.
Indusoijia Maksan Huumeiden Aineenvaihduntaa
Veren propranololi voi olla väheni co-administration kanssa indusoivien lääkkeiden, kuten rifampisiinin, etanoli, fenytoiini, ja fenobarbitaali. Tupakointi myös aiheuttaa maksan aineenvaihduntaa ja on osoitettu lisäävän jopa 77% puhdistuma propranololi, mikä laski pitoisuuksia plasmassa.
kardiovaskulaariset lääkkeet rytmihäiriölääkkeet
propafenonin AUC-arvo suurenee yli 200%, kun propranololia annetaan samanaikaisesti.,
aineenvaihduntaa propranololi on vähentää co-administration of kinidiini, mikä on kaksi-kolme kertaa suurempi pitoisuus veressä, ja suurempia astetta kliinisiä beetasalpauksen.
aineenvaihduntaa lidokaiinin estyy co-administration of propranololi, jolloin 25% kasvu lidokaiinin pitoisuuksia.
kalsiuminestäjät
keskimääräinen Cmax-ja AUC-propranololi on lisääntynyt, vastaavasti, 50% ja 30% co-administration of nisoldipine ja 80% ja 47%, co-administration of nikardipiinin.,
nifedipiinin keskimääräinen Cmax-arvo suurenee 64% ja AUC-arvo 79%, kun propranololia annetaan samanaikaisesti.
propranololi ei vaikuta verapamiilin ja norverapamiilin farmakokinetiikkaan. Verapamiili ei vaikuta propranololin farmakokinetiikkaan.
Ei-Sydän-ja Lääkkeitä,
Migreeni Lääkkeitä,
Hallinnon tsolmitriptaanin tai rizatriptan propranololia johti suurempiin pitoisuudet tsolmitriptaani (AUC lisääntyi 56% ja Cmax-arvoa 37%) tai rizatriptan (AUC-ja Cmax suureni 67% ja 75%, vastaavasti).,
Teofylliini
Samanaikainen teofylliinin kanssa propranolol vähentää teofylliinin puhdistuma 30% 52%.
Bentsodiatsepiinit
Propranololi voi estää aineenvaihduntaa diatsepaamin, mikä lisää pitoisuus diatsepaamia ja sen metaboliitit. Diatsepaami ei muuta propranololin farmakokinetiikkaa.propranololin samanaikainen käyttö ei vaikuta oksatsepaamin, triatsolaamin, loratsepaamin eikä alpratsolaamin farmakokinetiikkaan.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Samanaikainen käyttö alumiinihydroksidigeelin (1200 mg) kanssa voi johtaa propranololipitoisuuksien laskuun.
metoklopramidin ja pitkävaikutteisen propranololin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi propranololin farmakokinetiikkaan.
Lipidejä Alentavat Lääkkeet
Co-administration of kolestyramiini tai kolestipoli propranololia tuloksena jopa 50%: n lasku propranololin pitoisuuksia.
propranololin samanaikainen käyttö lovastatiinin tai pravastatiinin kanssa pienensi molempien AUC-arvoa 18%: sta 23%: iin, mutta ei muuttanut niiden farmakodynamiikkaa., Propranololilla ei ollut vaikutusta fluvastatiinin farmakokinetiikkaan.
Varfariinin
Samanaikainen käyttö propranololi ja varfariinin kanssa on osoitettu lisäävän varfariinin biologinen hyötyosuus ja lisätä protrombiiniaikaa.
alkoholi
alkoholin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa propranololin pitoisuutta plasmassa.
Farmakodynamiikkaa Ja Kliiniset Vaikutukset
Verenpainetauti
retrospektiivisessä, kontrolloimattomassa tutkimuksessa, 107 potilasta, joiden diastolinen verenpaine on 110 150 mmHg sai propranolol 120 mg t.en.d., vähintään 6 kuukauden ajan diureettien ja kaliumin lisäksi, mutta ilman muuta verenpainelääkettä. Propranololi vaikutti diastolisen verenpaineen hallintaan, mutta propranololin vaikutuksen suuruutta verenpaineeseen ei voida varmistaa.
Angina Pectoris
Vuonna kaksoissokkotutkimuksessa, lumekontrolloitu tutkimus, 32 potilasta, molempia sukupuolia, iältään 32-69 vuotta, joilla on stabiili angina pectoris, propranololi 100 mg t.en.d. annettiin 4 viikon ajan ja sen on osoitettu olevan tehokkaampi kuin lumelääke määrä angina jaksot ja pitkittää koko harjoituksen ajan.,
Eteisvärinä
raportissa tarkastellaan pitkän aikavälin (5-22 kuukauden ajan) tehoa propranololi, 10 potilasta, iältään 27 80, joilla eteisvärinä ja kammion korko >120 lyöntiä minuutissa, vaikka digitalis, sai propranolol jopa 30 mg t.en.d. Seitsemän potilasta (70%) saavutti kammion korko vähennys <100 lyöntiä minuutissa.,
Sydäninfarkti
Beeta-Salpaaja Heart Attack Trial (BHAT) oli Kansallinen Sydän -, Keuhko-ja Veri-Instituutin tukema monikeskustutkimus, satunnaistetussa, double-blind, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa, joka suoritettiin 31 YHDYSVALTAIN centers (plus yksi Kanadassa) vuonna 3,837 henkilöt, joilla ei ole aiemmin ollut vakava kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai läsnäolo viimeaikaiset sydämen vajaatoiminta; tietyt johtuminen vikoja; angina pectoris, koska sydäninfarkti, joka oli selvinnyt hengissä akuutin vaiheen sydäninfarkti. Propranolol annettiin joko 60 tai 80 mg t.en.d. perustuu veren aikana saavutetun alustavan tutkimuksessa 40 mg: t.en.d., Inderal (propranololi)-hoidon , joka aloitettiin 5-21 päivää infarktin jälkeen, osoitettiin vähentävän kokonaiskuolleisuutta jopa 39 kuukautta, pisimmän seurantajakson. Tämä johtui pääasiassa sydän-ja verisuonikuolleisuuden vähenemisestä. Inderalin (propranololi) suojaava vaikutus oli johdonmukainen iästä, sukupuolesta tai infarktipaikasta riippumatta. Lumelääkkeeseen verrattuna kokonaiskuolleisuus väheni 39% 12 kuukauden kohdalla ja 26% keskimäärin 25 kuukauden seurantajaksolla. Norjalainen monikeskustutkimus, jossa propranololia annettiin 40 mg kerran vuorokaudessa., antoi yleisiä tuloksia, jotka tukevat BHATISSA tehtyjä havaintoja.
Vaikka kliinisissä tutkimuksissa käytetty joko t.en.d. tai q.en.d. annostelu -, kliinisen, farmakologisen, ja farmakokineettiset tiedot antavat riittävän perustan päätellä, että b.en.d. annostus propranolol pitäisi olla riittävä hoito postinfarction potilailla.
Migreeni
34-viikko, lumekontrolloitu, 4-erä, annos-löytää crossover-tutkimuksessa, jossa oli kaksoissokkoutettu satunnaistettu hoito järjestyksessä, 62 potilaat, joilla on migreeni sai propranolol 20 80 mg 3 tai 4 kertaa päivässä., Päänsärky yksikkö indeksi, komposiitti määrä päivää päänsärky ja siihen liittyvä vakavuus päänsärky, oli merkitsevästi pienempi potilailla, jotka saivat propranolol verrattuna lumelääkettä saaneisiin.
Essential Vapina
2-week, double-blind, parallel -, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa 9 potilasta, joilla olennaisia tai familiaalinen vapina, propranololi, annos titrataan kuin tarvitaan 40-80 mg t.en.d. vähentää vapina vakavuus verrattuna lumelääkkeeseen.,
Hypertrofinen Subaortic Ahtauma
hallitsematon sarjan 13 potilaat, joilla on New York Heart Association (NYHA) luokan 2 tai 3 oireet ja hypertrofinen subaortic ahtauma diagnosoitu sydämen katetrointi, suun propranolol 40-80 mg t.en.d. annettiin ja potilaita seurattiin enintään 17 kuukautta. Propranololiin liittyi useimmilla potilailla parantunut NYHA-Luokka.,
Feokromosytooma
hallitsematon sarja 3 potilaat, joilla noradrenaliinin-erittävä feokromosytooma, jotka olivat esikäsitelty kanssa alfa-adrenergisten esto (prazosin), perioperatiivinen käyttö propranololin annosten 40-80 mg t.en.d. johtanut oireinen verenpaineen hallinnassa.