PMC (Suomi)

Vuonna 1960, Peter C. Nowell (Kuva (Figure1),1), sitten junior tiedekunnan jäsen, University of Pennsylvania School of Medicine, yhdessä jatko-opiskelija, David Hungerford, kuvattu epätavallinen pieni kromosomi läsnä leukosyyttien alkaen potilailla, joilla on krooninen myelooinen leukemia (KML) (1). Tämä poikkeavuus, jota nimitetään Philadelphia-kromosomi-sen kaupungin mukaan, josta se löydettiin (2), ei löytynyt normaali leukosyyttien, mutta oli läsnä pahanlaatuisia soluja lla KML-potilaista., Vaikka useat aikaisemmat tutkimukset olivat osoittaneet, kromosomipoikkeavuuksien ihmisen syövän, Philadelphia-kromosomi oli ensimmäinen dokumentointi bona fide geneettinen allekirjoitus maligniteetti, ja tämä löytö johti Nowell epäilemään, että tämä geneettinen muutos voi jotenkin antaa kasvun etu epänormaali solujen.

Nowell kuvaus Philadelphia-kromosomi ohjattiin uuden aikakauden cancer research. Kuten lähes kaikki paradigma-siirtymässä kokeiluja, alkuperäisen raportin Philadelphia-kromosomi ja sen näennäinen suhde syövän herätti paljon enemmän kysymyksiä kuin vastasi. Tärkeimpiä näistä kysymyksistä oli onko Philadelphia-kromosomi edustaa geneettinen muutos, joka oli syy tai seuraus KML., Jos syy, mitä se oli noin kromosomaalinen poikkeavuus, joka johti taudin, ja jos epänormaali geeni tuote oli syyllinen, voisi tietoa tämän geenin tuote johtaa uusien hoitomuotojen? Tärkeintä, että se oli myös kriittinen oppia onko geneettinen epävakaus liittyy KML oli generalizable muiden maligniteettien tai jos se oli ainutlaatuinen tilanne on tärkeä, mutta vielä suhteellisen harvinaista ihmisen syövän.

viimeisten 47 vuoden aikana tieto on räjähtänyt, kun jokaiseen näistä on etsitty vastauksia ja muita asiaan liittyviä kysymyksiä., Kuten sytogeneettinen tekniikoita parantaa, epänormaali kromosomi visualisoitu Hungerford ja Nowell oli päättänyt olla seurausta translokaation välillä pitkät kädet kromosomien 9 ja 22 (3). Myöhemmät työt paljastivat, että tämä translokaatio johti fuusioproteiiniin, joka ilmaistiin pahanlaatuisissa soluissa (4-8). Tätä työtä vauhditti voimakas arviointi muiden syöpien onko muita sytogeneettinen muutokset voivat olla yhteydessä pahanlaatuisten kasvainten, näin yleistäen tämä uusi paradigma., Kuten lukijat tämän sarjan arvostavat, tulokset näistä tutkimuksista on ollut kauaskantoisia vaikutuksia ymmärrystä geneettinen perusta syövän, kuten kromosomipoikkeavuuksien ovat nyt tiedossa olevan allekirjoitukset maligniteetit monissa kudoksissa.

mahdollinen merkitys fusion proteiini breakpoint cluster region–v-Abl Abelson hiiren leukemia viral oncogene homolog (BCR-Abl), tuotettu kuten geeni tuote t(9;22) translokaatio, kävi ilmi, kuten rinnakkaisia tutkimuksia muissa laboratorioissa tunnistettu ja alkoi luonnehtia proteiini tyrosiini kinaasien., Löytö tämän luokan entsyymejä, uraauurtava kokeet osoittivat, että he olivat ehdottoman kriittiset valvontapisteet, solujen kasvua ja erilaistumista ja säätelyhäiriö, että näitä entsyymejä voi johtaa epänormaali, eli pahanlaatuinen, solujen kasvua (9-15). Linkki KML tuli selväksi, kun järjestyksessä homologia ja entsymaattiset analyysit osoittivat, että Abl-komponentti itsessään oli proteiini tyrosiini kinaasi (16) ja että fuusio-proteiinia oli menettänyt sen asianmukainen asetus (17)., Myöhemmin, useita tärkeitä tutkimuksia käyttäen eläinten malleja osoittaa, että BCR-Abl-on onkogeeninen (18-21), ja se on syy, ei seurausta, KML.

kun tämä tieto oli käsillä, näyttämö oli asetettu järkihuumeiden suunnitteluyrityksille. Kunnes sitten, standardi hoito KML oli samanlainen kohtelu muiden pahanlaatuisten kasvainten: hallinto sytotoksisten aineiden toivoo, että pahanlaatuiset solut kuolevat suhteettoman suuri ja että tappaminen olisi vankka ja tarpeeksi valikoivasti niin, että isäntä voisi lopulta mount tehokas antitumor vastaus., Valitettavasti tämä positiivinen tulos oli harvoin, ja ilman erityistä hoitoa vastaan pahanlaatuisia soluja, parannuskeinoja olivat harvoin saavutetaan. Tunnistaa geeni tuotteen syy taudin, kuitenkin kannustaneet tutkijoita etsiä aineita, jotka olisi erityisesti häiritse-toiminto BCR-Abl-fuusio-proteiinia. Tämä etsintä johti lopulta tunnistaminen imatinib mesylate (Gleevec) kuin BCR-Abl-estäjä (22-24) ja on vaikuttanut dramaattisesti elämänlaatua potilailla, jotka kärsivät KML (25-27)., Niinpä tarina Philadelphia-kromosomi on malli siitä, miten kliininen havainto voi seurata tiukka perus tiede käyttää uusia lähestymistapoja, mikä johtaa uusia hypoteeseja, jotka voidaan kääntää osaksi kliinistä käytäntöä.

syyskuussa 2006, Osasto Patologian ja Laboratorio Lääketieteen ja Abramson Cancer Center at the University of Pennsylvania School of Medicine järjesti symposiumin kunniaksi Peter Nowell osuus 50 vuoden jälkeen sen tiedekunnan., Pystyimme tuomaan yhteen ihmisiä, jotka tehty uraauurtava löytöjä, jotka liittyvät suoraan tai innoittamana Nowell työtä (Kuva (Figure1).1). Tämä Arvostelusarja on kokoelma symposiumissa esitelleiden artikkeleita.

sarjan ensimmäisen artikkelin on kirjoittanut Nowell itse (28). Hänen Tarkastelu, Nowell esittelee historiallisesta näkökulmasta kuvataan, mitä oli tiedossa vuonna 1960 syövästä ja genetiikan ja mitä teknisiä kysymyksiä olivat, että rajallinen kyky tutkijat jatkamaan työskentelyä seuraavalle tasolle kurinalaisuutta., Tämä Tarkastelu muistuttaa lukijaa siitä, että edistystä on tapahtunut viime useita vuosikymmeniä tekniset esteet, koska meillä on nyt mahdollisuus tehdä lopullisia tutkimuksia, joissa tutkitaan molekyylitason perustan pahanlaatuisia kasvaimia. Tärkeintä, Nowell näkökulma korostaa, kuinka toisten työn vaikuttaneet hänen ajatella ja miten toimia useita tutkijoita ympäri maailmaa, kollektiivisesti johtanut merkittäviä uusia löytöjä. Tässä katsauksessa esitellään sarjan viisi muuta artikkelia.,

Tony Hunter Salk Institute for Biological Studies oli kutsuttu osallistumaan symposium, koska hänen seminal työtä tutkitaan biologian proteiini tyrosiini kinaasien ja miten dysregulaatio nämä entsyymit voivat edistää syövän. Kuten Nowell, Hunter tarjoaa laajan historiallisen näkökulman siihen, miten ymmärryksemme tyrosiini kinaasien edetessä, korostaen, miten opinnot voi katalysoida uusia löytöjä odottamattomalla tavalla (29)., Hunter tarjoaa yksityiskohtainen kronologia kokeet suoritetaan tunnistamisen jälkeen Philadelphia-kromosomi, joka johti ymmärrystä molekyylitason perustan KML ja lopulta tehokasta hoitoa.

Owen Witte päässä University of California, Los Angeles, työskentelee David Baltimore, suoritetaan joitakin kaikkein kriittinen tutkimukset osoittavat, tyrosiinikinaasin toimintaa c-Abl -, dysregulaatio kinaasi-toimintoa, kun Abl on fuusioitu BCR, ja muuttamassa kyky fuusio-proteiinia., Niiden Tarkastelu, Devon Lawson ja Witte tarjota käsitteellisen linkin varhainen löytö Philadelphia-kromosomi-ja geneettisiä muutoksia, jotka ovat tunnusmerkkejä syövän nykyinen käsitys syövän kantasoluja (30). Tutkimuksessa näiden tärkeiden solujen, erityisesti niiden roolia eturauhasen syöpä, on tullut merkittävä painopiste, ja uusimmat tutkimukset alalla on korostettu Tarkastelua.

seuraava artikkeli sarjassamme on Mark Greene ja kollegat (31)., Greene, kollega Nowell on Pennsylvanian Yliopistossa, oli värvätty Nowell liittyä tiedekunnan Penn, suurelta osin, koska Greene ryhmä on kiinnostunut proteiini tyrosiini kinaasien (tässä tapauksessa, jäsenet EGFR perhe), koska ne liittyvät syöpä (32-34). Niiden Tarkastelu, Greene ja kollegansa kuvaavat historia löytö rooli näiden kinaasien vuonna maligniteetti, korostaen molekyyli perusteella, miten mutantti kinaasien näyttely dysregulated toiminto., Sitten he kuvaavat kehitystä romaani therapeutics suunnattu EGFR-perheen jäsentä, joka tarjoaa toinen jännittävä esimerkki siitä, miten perus-löytö molekyylitason patogeneesin tauti on johtava erityisiä toimenpiteitä.

viidennen Arvostelu meidän sarja on vaikuttanut George Calin ja Carlo Croce, joka on tällä hetkellä Ohio State University (35). Ennen hänen liikkua Columbus, Croce viettänyt monta vuotta Philadelphiassa ja oli aktiivinen yhteistyökumppani kanssa Nowell useita mielenkiintoisia hankkeita., Myös Nowell/Croce yhteistyö johti useita tärkeitä löytöjä tutkimalla muita kromosomaalisia muutoksia pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti havainto siitä, että proto-onkogeeni Myc oli transcriptionally aktivoitu johtuu translokaatio liittyvät Burkittin lymfooma (36-38). Niiden Tarkastelu, Croce ja Calin kuvata paljon enemmän viime työtä, tutkii mahdollisuutta, että koodaavat geenit mikrorna voi toimia syöpä alttius loci.

sarjan viimeinen arvio tuo Philadelphia-kromosomia ympäröivät peruslöydöt takaisin vuoteen vierelle (39)., Tämän Tarkastelun osaltaan Brian Druker ja Daniel Sherbenou päässä Oregonin terveystieteiden Yliopistossa, korostetaan kehitystä imatinibi. Druker, joka on auttanut enemmän kuin kukaan muu tutkija tuomaan tämän aineen laboratoriosta potilaalle, kuvailee sen käytön kronologiaa. Vaikka tämä lääke on mullistaneet KML: n hoidon (samoin kuin hoidettaessa muita syöpiä), löytää uusia hoitoja KML uusiutumisen takia kehittää lääkeresistenssiä on seuraava haaste., Druker ja Sherbenou kuvaavat strategioita, joita ollaan ottamassa seuraavan sukupolven inhibiittoreiksi.

yksilöt, jotka osallistui symposiumiin Pennsylvanian Yliopistossa viime syyskuussa oli käsitelty erityinen päivä, joka kokosi yhteen laatijat nämä arvostelut, yhdessä Janet Rowley Chicagon Yliopistossa , joista jokainen antoi mukaansatempaavan seminaari. Toivomme, että tähän arvostelusarjaan kootut artikkelit antavat JCI: n lukijoille mahdollisuuden vangita osan tuon päivän jännityksestä.