Uracil DNA: ssa: virhe vai signaali?

Tymiini vs. urasiili

– Meidän geneettinen informaatio on tallennettuna DNA muodossa, käyttäen neljän-kirjain aakkoset. Neljä ”kirjeitä” vastaa neljä kemiallista perustaa, että jokainen rakennuspalikka DNA – kutsutaan nukleotidi – voi olla: adeniini (A), tymiini (T), sytosiini (C) ja guaniini (G; ks. Kuva 1)., Kun James Watson ja Francis Crick tunnetusti havaittu, DNA muodostaa kaksoiskierre, jossa neljä emäkset aina pari samalla tavalla, läpi erityinen vetysidokset: adeniini sitoutuu sytosiini ja guaniini, jotta sytosiini (ks. Luvut 2 ja 3).

on Olemassa vaihtoehto viides kirjain, vaikka: urasiili (U), joka muodostaa sama kuvio vetysidokset adeniini (ks. Kuva 4)., Mutta vaikka urasiilia käytetään yleisesti RNA: ssa, näin ei ole DNA: ssa, jossa sen sijaan käytetään tymiiniä. – Miksi?

Kemiallisesti, tymiini on urasiili-molekyylin kanssa ylimääräinen metyyliryhmä liitteenä. Mitä hyötyä olisi evoluutiossa käyttää tätä monimutkaisempaa rakennuspalikkaa DNA: ssa? Vastaus voi olla siinä, miten solut korjaavat DNA: n vaurioita.,

Sytosiini voi spontaanisti muuttua urasiili, läpi prosessia kutsutaan hydrolyyttinen deaminaatio (ks. Kuva 4). Kun tämä tapahtuu, guaniinin, joka oli alun perin sidottu, että sytosiini molekyyli on jäljellä vastapäätä urasiili sijaan (muista, että urasiili yleensä sitoutuu adeniini)., Kun solu seuraavan kopioi sen DNA: n, asemaa vastapäätä tämä urasiili-molekyyli olisi otettu mukaan adeniini sijaan guaniini, että pitäisi olla siellä, muuttamalla viestin, että tämä osa DNA koodaa (ks. Kuva 5). Tämä sytosiinideaminaatioprosessi on yksi yleisimmistä DNA-vauriotyypeistä, mutta se korjataan normaalisti tehokkaasti. Miten solu tekee tämän?

– Soluja on korjaus järjestelmä, joka voi havaita, kun urasiili istuu, jossa sytosiini pitäisi olla, ja korjaa virhe ennen kuin se kopioidaan ja välitetään. Siihen tarvittava monimutkainen koneisto koostuu useista entsyymeistä: ensin urasiili-DNA-glykosylaasit tunnistavat urasiilin ja leikkaavat sen pois DNA: sta. Sitten useita entsyymejä, edistää poistaminen ja uudelleen synteesi vaurioitunut osa DNA: ta, jonka aikana perustoimitukset (”tyhjä”) sivuston DNA on korvattu sytosiini (ks. Kuva 6).,

Kuitenkin, yleisin urasiili-DNA glycosylase voi kertoa mikä pohja urasiili on yhdistetty, eli onko urasiili oli tarkoitus olla siellä (jos sidottu adeniini) tai, jos se on muuntunut sytosiini (ja on päinvastainen guaniini); sen sijaan, se olisi tunnustettava, ja leikkaa molemmat urasiili. Tämä aiheuttaisi selvästikin ongelmia. Ratkaisu tämä mahdollinen ongelma on ajateltu olleen evoluution mekanismi, jossa ”oikea” uracils (yhdistetty adeniini) oli merkittävä metyyli-ryhmä – tuloksena tymiini., Tällä tavalla, jos solun koneiden löytänyt urasiili, se leikkaa se pois ja korjata se, mutta jos se löytyy urasiilin kanssa metyyli-label – tymiini (ks. Kuva 4) – se lähti siitä. Ajan myötä TYMIINISTA tuli DNA: ssa urasiilin sijaan standardi, ja useimmat solut käyttävät urasiilia nykyään vain RNA: ssa.

miksi urasiili säilyi RNA: ssa? RNA on enemmän lyhytikäisiä kuin DNA: n ja – muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta – ei ole arkiston pitkäaikainen varastointi geneettisen informaation, joten sytosiini molekyylejä, jotka spontaanisti muuttua uracils RNA eivät aiheuta suuri uhka solu., Näin ollen ei todennäköisesti ollut evolutionaarista painetta korvata urasiilia RNA: ssa monimutkaisemmalla (ja oletettavasti kalliimmalla) tymiinillä.

Tymiini-vähemmän solukuoleman

Kun DNA on syntetisoitu, DNA-polymeraasi-entsyymiä (joka katalysoi synteesi) ei voi erottaa tymiini ja urasiili. Ne tarkistavat vain, muodostuvatko vetysidokset oikein, eli ovatko emäsparit kohdallaan., Näille entsyymeille ei ole väliä, sitoutuuko tymiini tai urasiili adeniiniin. Yleensä, määristä deoxyuridine trifosfaatiksi (dUTP, lähde urasiili) solussa pidetään hyvin alhainen verrattuna tasoilla deoxythymidine trifosfaatiksi (dTTP, on tymiini lähde), estää urasiili ottaminen DNA-synteesin aikana.

Jos tämä tiukka sääntely on levoton ja suhde dUTP, jotta dTTP nousee, määrä urasiili, että on väärin osaksi DNA: ta myös lisää., Korjaus järjestelmän – joka, toisin kuin DNA-polymerases, voi erottaa urasiili alkaen tymiini – yrittää sitten leikkaa urasiili avulla urasiili-DNA glycosylase ja uudelleen syntetisoida DNA: ta, joka sisältyy tilapäisesti pilkkomaan (leikkaus) DNA: n selkäranka. Kuitenkin, jos suhde dUTP, jotta dTTP on edelleen koholla, tämä uudelleen synteesi voi enää sisällyttää urasiili sen sijaan, tymiini. Tämä sykli lopulta johtaa DNA-säikeen katkoksia ja kromosomi pirstoutuminen, kun näitä väliaikaisia leikkauksia DNA tapahtuu yksi toisensa jälkeen ja liian lähellä toisiaan (ks. Kuva 7)., Tämä johtaa tietyntyyppiseen ohjelmoituun solukuolemaan, jota kutsutaan tymiinittömäksi solukuolemaksi.

tymiinittömän solukuoleman prosessia voidaan tietoisesti hyödyntää syövän hoidossa. Koska syöpäsolut lisääntyvät niin paljon normaaleihin soluihin verrattuna, ne syntetisoivat enemmän DNA: ta tiettynä ajanjaksona ja vaativat siksi suuria määriä dUTP: tä. Nostamalla suhde dUTP, jotta dTTP, nämä syöpäsolut voivat olla valikoivasti kohdennettuja ja eliminoitu.,

Urasiilin DNA: ta on edelleen

, vaikka useimmat solut käyttävät urasiilia RNA: han ja tymiiniä DNA: han, on poikkeuksia. Joillakin eliöillä on urasiili tymiinin sijaan kaikessa DNA: ssaan, ja muilla eliöillä urasiili on vain osassa niiden DNA: ta. Mikä voisi olla sen evolutionaarinen etu? Katsotaanpa joitakin esimerkkejä.,

Urasiili virus-DNA: ta

Kaksi lajia faagin (viruksia, jotka tartuttaa bakteerit) ovat tunnettuja DNA-genomin kanssa vain urasiili ja ei tymiini. Emme vielä tiedä, ovatko nämä faagit ovat edustajat vanha elämänmuoto, joka ei koskaan kehittynyt tymiini DNA: ta, vai onko niiden urasiili-substituoitu genomit ovat hiljattain kehittynyt strategia., Emme myöskään tiedä, miksi nämä fagit käyttävät urasiilia tymiinin sijasta, mutta sillä voi olla keskeinen rooli näiden virusten elinkaaressa. Jos näin on, virusten olisi järkevää varmistaa, ettei niiden DNA: ssa olevaa urasiilia korvata tymiinillä. Ja yksi näiden faagien on itse asiassa osoitettu geeni, joka koodaa tiettyä proteiinia, estää host on urasiili-DNA glycosylase, mikä estää viruksen genomin ottaa sen urasiili ’korjata’ isäntä entsyymejä.,

Ohjelmoitu solun kuolema hyönteisten elinkaari

Urasiili-DNA näkyy myös pelata rooli kehityksen endopterygotes – hyönteisiä, jotka tehdään koteloitumista niiden elinkaaren aikana (muurahaisia ja perhosia tehdä, heinäsirkkoja ja termiittejä ei)., Näistä hyönteisistä puuttuu urasiili-DNA-glykosylaasin tärkein geeni, joka muuten poistaisi urasiilin DNA: sta.

Lisäksi, meidän oma tutkimus on osoittanut, että toukat banaanikärpäsen Drosophila melanogaster, suhde dUTP, jotta dTTP on säännelty epätavallisella tavalla: kaikissa kudoksissa, että ei tarvita aikuisten hyönteisten, siellä ovat paljon alhaisemmat tasot entsyymi, joka hajottaa dUTP ja tuottaa esiaste dTTP tuotanto. Näin ollen DNA-synteesin aikana näihin kudoksiin muodostuu merkittäviä määriä urasiilia.,

aikana toukka-vaiheessa, urasiili-DNA on tuotetaan ja ei näytä olevan korjattu kudoksia, jotka ovat vahingoittuneet aikana koteloasteen vaiheessa. Koska nämä hyönteiset ei ole tärkein urasiili-DNA glycosylase entsyymi, klo koteloasteen vaiheessa, vieras-urasiili-DNA-erityiset tekijät voivat tunnustaa tämä kertynyt urasiili koska signaali aloittaa solun kuoleman. Meillä on jo tunnistettu hyönteinen-erityinen proteiini, joka näyttää olevan pystyy hajottamaan urasiili-DNA: ta, ja tutkimme, onko tämä entsyymi on tapana käynnistää ohjelmoidun solukuoleman.,

Edullinen virheet: selkärankaisten immuunijärjestelmän

Urasiili-DNA on kuitenkin, löytyy myös lähempänä kotia – immuunijärjestelmän selkärankaisten, kuten meille., Osa meidän immuunijärjestelmä, mukautuva immuunijärjestelmää, tuottaa suuri määrä erilaisia vasta-aineita, jotka on koulutettu suojelemaan meitä erityisiä taudinaiheuttajia. Lisätä useita eri vasta-aineita, jotka voidaan luoda, me sekoittaa DNA-sekvenssi alueilla, että koodi heille, ei vain muodostumista olemassa olevien sekvenssien soluja, mutta myös luomalla uusia läpi huomattavasti lisääntynyt mutaatio hinnat, tunnetaan hypermutation.,

Hypermutation alkaa tietyn entsyymin (aktivointi-induced kautta), että muutoksia sytosiini osaksi urasiili (ks. Kuva 4) erityisiä DNA-loci, aiheuttivat virhe-altis korjaus vastaus, jossa organismi käyttää hyväkseen: ”virheistä” luoda uusia sekvenssejä, jotka voidaan tehdä erilaisia vasta-aineita. Tämä järjestelmä on kuitenkin hyvin tiukasti säännelty, ikään kuin se riistäytyisi käsistä, se johtaisi syöpään.

pohdittaessa kysymystä siitä, miksi urasiili tai miksi tymiini, meidän on tarkasteltava evolutionaarista kontekstia., Elävät organismit ovat kehittyneet jatkuvasti muuttuvassa ympäristössä, edessään dynaaminen joukko haasteita. Näin ollen ratkaisu, joka välttää virheet, jotka on sisällytetty DNA: han, on edullinen useimmille eliöille ja useimmille soluille, mikä selittää, miksi tymiini-DNA: sta tuli normi. Tietyissä olosuhteissa itse ”virheistä” voi kuitenkin olla hyötyä, minkä vuoksi jotkut solut käyttävät yhä urasiilia DNA: ssaan.