GLP-1: n JA INSULIININ ERITYSTÄ
Yleiskuvaus ATP-herkkä polku.
Glukoosin stimuloimaa insuliinin eritystä (GSIS) säätelee useita ionic ja ionittomia signalointireiteissä, joka tunnetaan myös nimellä KATP-riippuvainen ja riippumaton väyliä (34,35). Katp: stä riippuvainen ärsykeerauskytkennän mekanismi tarkistetaan Kuvassa. 1., Yleensä β-solu mukauttaa insuliinin eritystä vallitseviin veren glukoosipitoisuuksiin glukoosiaineenvaihdunnan kautta. Kun glukoosipitoisuus nousee, määrä glykolyysin kasvaa, mikä tuottaa substraatteja (lähinnä pyruvaatti) varten mitokondrioiden oksidatiivista aineenvaihduntaa, jonka seurauksena on tuottaa ATP: tä, tai oikeammin kasvua ATP-to-ADP-suhde (36). Tämä tapahtuma luo toiminnallisen yhteyden glukoosiärsykeen ja insuliinin erityksen välillä., Kasvu tämä suhde aiheuttaa sulkeminen β-solujen KATP-kanavia, mikä aiheuttaa solukalvon depolarisaation, aktivointi voltage-dependent Ca2+ channels (VDCCs), ja nousu solunsisäisen Ca2+ (i), tärkein laukaisee insuliinin eritystä. Repolarization β-soluja on todennäköisesti välittyy jännite-riippuvainen K+ (Kv) kanavat ja Ca2+-herkkä jännite-riippuvainen K+ (KCa) kanavat (37), joka avaa vastauksena glukoosin aiheuttama kalvo depolarisaatio palauttaa ulospäin flux K+., GLP-1 on ehdotettu moduloida GSIS säätelemällä toimintaa useiden ionikanavia mukana KATP-riippuvainen insuliinin eritystä sekä vaiheet distaalisesti kanava modulaatio.
GLP-1 Ja β-solun KATP-kanavat.
Yksi monista havaittu solujen vaikutukset GLP-1 on estämällä β-solujen KATP-kanavia (38-40). Katp-kanavan sulkemisen aiheuttama kalvojen depolarisaatio käynnistää Ca2 + – virran VDCCs: n läpi ja laukaisee insuliinin eksokytoottisen vapautumisen., Kuva 2 osoittaa, eksitatorinen vaikutus GLP-1-kalvon potentiaali ja sen estävä vaikutus, sekä natiivi KATP-kanavan virrat INS-1 solujen ja virtaukset välittyy yhdistelmä KATP-kanavia (SUR1/Kir6.2) coexpressed kanssa GLP-1-reseptorin vuonna nisäkkäästä. Fysiologiset seuraukset, GLP-1-helpottaa KATP-kanavan sulkeminen olisi 1) lisätä excitability soluja jo ennen kynnystä insuliinin vapautumista ja 2) lisätä osuus β-solut aktiivisesti erittää insuliinia klo glukoosipitoisuus yleensä raja-arvojen alittuessa vapauttamaan insuliinia.,
yhteinen näkemys on, että estävä vaikutus GLP-1 KATP kanavat on cAMP/PKA-riippuvainen (38-41), vaikka yksi tutkimus käyttäen rotta β-solujen eri mieltä (42). Tämä väite Suga et al. (42) perustuu heidän löytää, että erityistä PKA estäjä Rp-leirit (100 µmol/l) ei voinut estää solun depolarisaatio ja vähentää koko-cell KATP nykyinen saatiin GLP-1. RP-leirien PKA: n eston täydellisyys on kyseenalaistettava, koska samassa tutkimuksessa Forskoliini-indusoi merkittävää insuliinin eritystä myös RP-leirien läsnä ollessa. Toiseksi, Suga ym., ehdotan, että GLP-1 aiheuttaa lievää nousua ATP-herkkyys KATP-kanavan siten, että alhaisilla micromolar ATP-pitoisuudet, että KATP-kanava tulee enemmän alttiita sulkeminen. Kuitenkin normaali rotta haiman β-solujen, millimolar tasolle ATP ovat läsnä (43), ja näitä fysiologisia ATP-tasot, hyvin samanlainen KATP-kanavan auki todennäköisyys (Po) ilman ja läsnäolo GLP-1 ennustetaan seuraavasti. Meidän laskelmat osoittavat, että solunsisäiseen 2 mmol/l, KATP-kanavan Po vähenee 0,005 0.003 läsnä GLP-1., On uskottavaa, että ATP-herkkyyden siirtyminen vasemmalle tapahtuu GLP-1: n läsnä ollessa. GLP-1: n indusoiman katp-virran pienenemisen havaittu suuruus kokosolulaastaritallenteissa (Kuva. 2) on todennäköisesti liian suuri osuus oli ainoastaan pieni vähenee Po laskettu tiedot Suga ym. (42). Viime työtä meidän laboratorio on osoittanut, että kalvo-permeant erityisiä PKA-inhibiittori S-89 (44) pystyy täysin estää KATP nykyinen vähennys GLP-1 (45)., Lisäksi, muut ovat osoittaneet samankaltaisia tuloksia käyttämällä Rp-8-Br-leirejä, enemmän kalvon läpäisevä analoginen Rp-leirit (38,41). Toimia GLP-1 KATP kanavat voivat osallistua myös muut signalointireiteissä, koska KATP-kanavan esto GLP-1-hiiri β-solujen on osoitettu olevan calmodulin riippuvainen, käyttämällä calmodulin-estäjät W-7 ja calmidazolium (46).
GLP-1-vaikutuksen glukoosiriippuvuus on vakiintunut, joskin tämän riippuvuuden tarkat mekanismit ovat epäselvät (41,47)., PKA: n SOLUTOIMINNOT KATP-kanavalla voivat kuitenkin tarjota yhteyden tämän kinaasin ja GLP-1: n glukoosiherkkyyden välillä. Muut ryhmät ovat osoittaneet, että lisäksi katalyyttinen alayksikkö PKA (cPKA), jotta leikattiin laastarit sisältävät KATP-kanavat johtaa augmentation KATP nykyinen (39,48). Laboratoriomme on äskettäin osoittanut, että cPKA: n vaikutus KATP-virtaan riippuu ADP: stä (45). Kun ADP-tasot ovat koholla, cPKA lisää KATP-kanavan virta rekombinantti-järjestelmä, sopusoinnussa tulosten Lin et al. (39)., Vastaavasti ADP-tasojen laskiessa cPKA vähentää KATP-virtaa (45). Fysiologisesti, se voi aiheuttaa vähäistä lisälaite β-solun ärtyvyyttä, kun glukoosipitoisuus on alhainen (korkea ), ottaa huomioon, että kun glukoosipitoisuus nousee (matala ), GLP-1-välitteinen sulkeminen KATP-kanavia, kautta PKA-riippuvainen reitti, johtaa solukalvon depolarisaatio ja myöhemmin lisää β-solun ärtyvyyttä., Erityistä huomiota on kiinnitettävä solujen ATP-to-ADP-suhde, kun otetaan huomioon KATP-kanavan toimintaa, koska se on muutoksia tässä suhteessa, enemmän kuin yksinkertaisesti muutoksia solunsisäinen sinänsä, jotka ohjaavat toimintaa KATP-kanavat ehjä β-solu. Ilmainen ATP on erittäin puskuroitu solun sisällä, jonka kalvo ja sytosolisen ATPases (43) ja on ennustettu, ei muutu merkittävästi lisääntynyt glukoosin aineenvaihduntaa (36). Sen sijaan vastavuoroinen muutos ADP, joka ei ole puskuroitu samassa määrin, on merkittävämpi ja johtaa muutokseen ATP-to-ADP-suhde (36)., Todellakin, on tärkeää ADP valvoa β-solujen KATP-kanavan toimintaa on osoitettu, koska mutaatiot ADP-tunnistus alue ihmisen KATP-kanava johtaa hallitsemattomaan insuliinin eritystä ja hypoglykemia (49). PKA-fosforylointipaikan (- alueiden) molekyylidentiteetti on merkittävä, ja sitä tutkitaan edelleen. Sekä Kir6.,2 ja SUR1 alayksikön KATP-kanava sisältää oletetun kohteen sekvenssit PKA-välitteisen fosforylaation (39,48), ja järjestelmällinen mutaatio nämä jäämät pitäisi selventää suhteelliset osuudet nämä sivustot toiminta PKA on KATP-kanava.
GLP-1, VDCCs ja solunsisäiset Ca2+ – myymälät.
GLP-1: n on todettu lisäävän virtaukset läpi VDCCs hiiren, rotan ja ihmisen β-solut (38,50–52), vaikka suuruus tämä vaikutus vaihtelee ja usein ei saavuta tilastollista merkitsevyyttä., Yhden ihmisen β-soluja, GLP-1 on osoitettu lisäävän L-tyypin VDCC toimintaa ja amplitudi depolarisaatio-herätti solunsisäisen kalsiumin häiriö, vaikutus, jonka osuus oli 40% nousu GLP-1-voimistaa exocytosis (52). Vaikka L-tyypin VDCCs ovat klassisesti pidetty merkittävä sääntelyviranomaisten Ca2+ virtaa johtava insuliinin eritystä, β-solut ovat tiedossa ilmaista useita Ca2+ – kanavan isoentsyymien (53). Pereverzev ym. (54) raportoi äskettäin, että hiiret puuttuu a1E-isomuodon Cav2.3 on heikentynyt glukoosinsieto ja heikentynyt insuliinin vastauksia glukoosia., He spekuloivat, että G-proteiini asetuksen tämän kanavan voi mukauttaa insuliinin eritystä, joka perustuu muskariini asetyylikoliini-reseptorin asetus VDCCs in vitro (55).
Olemme löytäneet HIT-T15 insulinoma transfektoiduissa soluissa kanssa GLP-1-reseptorin, että GLP-1 aiheuttaa lisää voltage-dependent Ca2+ – virtauksia (ks. 56 ja Kuva. 3 A). Tämä johtuu ainakin osittain vasemmalle muutos jännitteen riippuvuus aktivointi muistuttaa vaikutus VDCC fosforylaatio, jonka PKA (57,58)., Meillä myös havaittu oikealle muutos jännitteen riippuvuus steady-state-inaktivaatio siten, että läsnä GLP-1, vähemmän kanavia olivat tehokkaasti inaktivoitu tietyllä tilalla potentiaali (50). Tätä tukee Brittch ym. (50), jotka viittaavat siihen, että hiiren β-solujen GLP-1-hoito hidastaa jännitteestä riippuvaisten Ca2+ – virtojen inaktivoitumista. Lisäksi GLP-1 johti solunsisäisen kalsiumin lisääntymiseen vasta glukoosin lisäämisen jälkeen, mikä vaikutus estyi osittain VDCC-antagonisteilla (Kuva. 3 C)., Kyky GLP-1 tehostaa Ca2+ – virtauksia on, kuten vaikutus KATP-kanavat, leirin riippuvainen (51,52), perustuu kykyyn Rp-leirit estää kasvua virtaukset. Todellakin, hoito rotta β-solujen dibutyryl syklisen AMP, kalvo läpäisevä leiri analoginen, monistaa vaikutus GLP-1 Ca2+ virrat (51)., Lisäksi, meidän tutkimuksissa (56), VDCC vastaus GLP-1 oli menettänyt HIT-T15-solut ilmentävät mutantti GLP-1-reseptorin puuttuu kriittinen jäämiä tarvitaan kytkentä adenylyl cyclase, kun taas VDCC toimintaa voisi vielä parantaa leirin riippumaton agonisti BAYK8644. Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että A-kinaasi ankkurointi proteiinia (AKAP), AKAP18, tavoitteet PKA että VDCCs ja että tämä kinaasi voi olla mukana GLP-1 modulaatio nämä kanavat (59).,
lisäksi vaikutuksia VDCCs, GLP-1 voi mobilisoida solunsisäisen kalsiumin myymälöissä leiri-riippuvaisella tavalla (60,61), mahdollisesti edistää oskilloiva minun vastaus GLP-1 nähdä HIT-T15-solujen (Kuva. 3 C) (62). Meidän tutkimukset osoittavat, että GLP-1: n soveltamisesta seuraa, että heilahtelut i HIT-T15-solujen ja että nämä heilahtelut ovat ei poistettu (vaikka ne ovat vähentyneet amplitudi) poistamalla solunulkoinen Ca2+ – tai VDCC saarto (Fig. 3 C)., Todellakin, useita solutyyppejä, Ca2+ heilahtelut aiheuttama agonisti ovat ensisijaisesti aiheuttama Ca2+ vapautumisen kautta inositoli trisphosphate (IP3) ja/tai ryanodine-herkkä kaupat (63-65). Vuonna β-soluja, GLP-1 mobilisoi Ca2+ myymälöissä suuri osa herkistävä, että ryanodine reseptorin (todennäköisesti tyyppi 2-isoentsyymin, RYR-2) prosessi Ca2+-aiheuttama Ca2+ vapautuminen (CICR) (61,66). Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-1 voivat lisätä i PKA-riippumattomasti (67-69)., Tämä mekanismi on ollut viime aikoina katsoneet CICR alkaen ryanodine-herkkä kaupoista kautta leiri-säänneltyjen guaniinin nukleotidin exchange tekijä II (GEF-II tai Epac2) ja sen vuorovaikutusta joko Ras-liittyvä pieni G-proteiini Rap1 tai Rab3 pieni G-proteiini efektori Rim2 (68). Merkitystä leiri-GEF-II-Rim2 on osoitettu, koska inaktivointi tämä monimutkainen (mukaan antisense-oligonukleotidit tai mutantti konstruktioita), heikennettyjä secretory vastaus hiiri luotoa tai MIN6 insulinoma solujen GLP-1 (67)., Koska affiniteetti cAMP PKA on paljon suurempi (noin 100 nmol/l) verrattuna cAMP-GEF-II (∼10 mmol/l), on mielenkiintoista spekuloida, että GLP-1-stimuloidun cAMP-GEF-II koulutusjakso voi toimia nousu paikallisten leirin sijaan globaalit muutokset., Vaikka GLP-1-reseptorin signalointi stimuloi IP3 tuotannon GLP-1-reseptori-ilmaista, KOSKA solut (70), rooli IP3-herkkä Ca2+ myymälöissä global minulla on epävarma, koska GLP-1-stimuloi IP3 tuotannon ensisijainen β-soluja on kuulemma vähän (71,72) ja IP3-reseptorin antagonisti xestospongin C estää vapauttamista solunsisäinen Ca2+ – myymälöissä forskolin hoito (68). Nakagaki et al-tutkimuksen mukaan IP3-säädeltyä Ca2+ – vapautumista insuliinirakeista on kuitenkin ehdotettu., (62), jotka viittaavat siihen, että GLP-1 voi yksilöllisesti säädellä solunsisäisen kalsiumin ajallista ja alueellista vapautumista paikallisen IP3-signaloinnin kautta. Siten GLP-1-välitteinen vapauttamaan solunsisäisiä myymälää, yhdessä voimistumisen Ca2+ – tulon kautta VDCCs, todennäköisesti edistää insulinotropic vaikutus GLP-1.
GLP-1 Ja β-solun Kv-kanavat.
Jännite-riippuvainen K+ virtaukset, kuten ne välittyvät Kv tai KCa-kanavat, sovitella repolarization β-solujen jälkeen depolaroimattomiin ärsyke, kuten glukoosia (37)., Viime aikoina olemme ilmoitti, että Kv1 ja Kv2 perhe-kanavat säätelevät insuliinin eritystä, koska määräävän markkina-negatiivinen toiminnallinen tyrmäys joko näiden kanava perheet parannettu GSIS (73). Kv2.1 kanavia välittäjänä suurin osa tästä vaikutus (>60%), mekanismi, joka liittyy tehostetun glukoosin stimuloimaa kalvo depolarisaatio-ja Ca2+ – merkintä (julkaisemattomia havaintoja). Koska β-solujen Kv virtaukset ovat voimakkaita glukoosi-riippuvainen sääntelyviranomaisten insuliinin eritystä, me arveltu, että fysiologinen eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten GLP-1, voi säädellä Kv-kanava toiminto., Todellakin, me raportti muualla tässä täydentää, että GLP-1-reseptorin agonisti exendin 4 estää jännite-riippuvainen ulospäin K+ virtaukset rotta β-solujen jännite-kiristetään koko solun kokoonpano 40% ja merkittävästi pidentää aikaa tietysti β-solujen repolarization jälkeen ohimenevä depolarisaatio nykyinen injektio. Tämä on verrattavissa 86% vähennys ulospäin K+ – virtojen saavuttaa yleinen Kv-kanavan salpaaja tetraethylammonium. GLP-1 antagonisoi jännitteestä riippuvia ulospäin k+-virtauksia rotan β-soluissa ilman glukoosia., Kuitenkin, tämä vaikutus voi silti edistää glukoosin riippuvuus GLP-1: n insulinotropic vaikutus, koska Kv-kanavat eivät ole normaalisti odotettavissa olevan aktiivisena, kunnes sen jälkeen, kun glukoosin aiheuttama depolarisaatio solukalvon (37). Lisäksi, ja samanlainen vaikutus kuin GLP-1 toisaalta ioni-kanavia edellä on mainittu, exendin 4-välitteisen inhibition β-solujen Kv-kanavia on riippuvainen leiri signalointi. Yksi tuoreessa tutkimuksessa kuitenkin ehdotti, että leiri signalointi ei riitä suututtaa jännite-riippuvainen K+ virtaukset on insuliinia erittävien solujen rivi (JK-1) (74).,
lukuisissa tutkimuksissa on kuvattu hormonivälitteisten jännitteestä riippuvaisten k+-virtausten, sekä eksitatoristen että estävien muutosten vaikutuksia. Parhaiten tunnettu näistä vaikutuksista on jännite riippuvainen K+ nykyinen downregulation lymfosyyteissä ja säätelyä sydämen myosyyttien (75,76). Molemmissa kudoksissa, cAMP/PKA-signalointireitti on ollut osallisena asetuksen näistä kanavista (76,77)., Raportit viittaavat siihen, että leiri voi vähentää jännite-riippuvainen K+ virtaukset hiiren lymfosyyttien (76) ja aivolisäkkeen solu line (78), mutta parantaa jännite-riippuvainen K+ virtaukset sydämen myosyyttien (77), havainto on vahvistettu yhden kanavan taso sammakko eteisen myosyyttien (79) ja jättiläinen kalmari axon (80)., Fosforylaatio voi esiintyä suoraan kanavan, koska PKA fosforylaatio on eteisen Kv-kanavan lähellä NH2-pään parannettu kanava aktiivisuus (81), ja fosforylaatiota Kv1 kanava α-alayksikön säätelee, missä määrin esto näiden kanavien tuottamat lakisääteiset β-alayksikkö (82). Itse β-alayksiköiden fosforylaatio voi myös moduloida sääntelyvaikutusta huokosmuodostavien α-alayksiköiden (83) kanssa. Se on äskettäin osoitettu, että sääntely sydämen Kv kanava (KvLQT) – leiri vaatii ilmaus AKAP15/18 tai AKAP79 (84)., Lisäksi, kasvu jännite-riippuvainen K+ nykyinen on osallisena adrenaliinin aiheuttama inhibitio glukoosi-riippuvainen kasvu minun ob/ob-ja +/+ hiiri β-solut (85) koska vaikutus oli päinvastainen vuoteen tetraethylammonium. Mielenkiintoista, estävä vaikutus adrenaliini olin myös kumota adenylyl cyclase aktivaattori forskolin (85). Siksi uskomme, että on olemassa kasvavia todisteita, jotka viittaavat siihen, että KV-virtausten hormonaalinen modulaatio on fysiologisesti tärkeää. Erityisesti näiden virtausten GLP-1: n eston odotetaan johtavan lisääntyneeseen β-solujen excitabiteettiin.,
GLP-1 ja muut β-soluionikanavat.
Lisää solunsisäistä cAMP on jo pitkään ollut tiedossa parantaa Na+ – virtojen (86), vaikutus, joka voi olla välittyvät suora kanava fosforylaatio, jonka PKA (87). Ohimenevä Na+ nykyinen cAMP-vaste kuvattiin ensin gastropodin neuroneissa ja sitä kutsuttiin nimellä INa (cAMP) (88)., Vuonna insuliinia erittävien solujen, RNA-osoitus laivastoja, kationi geenit mSTRPC4 ja LTRPC2 on viime aikoina havaittu insulinoma soluja ja ihmisen luotoa, vastaavasti (89), ja leiri on raportoitu aiheuttavan geenin ilmentyminen mNSC1, joka koodaa hiiri epäspesifinen kationi-kanava (NSCC) (90). GLP-1: n uskotaan lisäävän NSCC: tä, joka kuljettaa pääasiassa Na+ – virtauksia (91,92). Tämä vaikutus ilmenee kautta GLP-1: n aktivointi leiri signalointi ja vapauta solunsisäinen Ca2+ – myymälöissä ja voi toimia vielä toinen tärkeä moduloivat koulutusjakson GLP-1-β-solujen (40)., Se ei ole selvää, onko NSCCs aktivoitu GLP-1: n vastaavat laivastoja, kationi nykyinen tuotettu aktivointi Ca2+-tunnistava reseptori (93), mutta jälkimmäinen vaikutus on todettu, ei liity aktivointi Gs-alayksikkö ja voi näin ollen ei liity cAMP/PKA polku.
GLP-1: n vaikutuksista muihin ionikanaviin on vähän tietoa. Solu turvotus-aktivoitu Cl− virtaukset on havaittu insuliinia erittävien solujen (94), mutta rooli näiden kanavien insuliinin eritys on epäselvä., Cl− kanavia, kuten kystinen fibroosi läpäisevä johtokyky säädin ja ulospäin korjaamisesta Cl− kanavat aktivoituvat cAMP/PKA signalointi (95). Β-solussa esiintyessään tämä vaikutus edistäisi depolarisaatiota. Yksi raportti ehdottaa, että GLP-1: aktivoi Ca2+-herkkä Cl− nykyinen Xenopus-munasolut ilmaista GLP-1-reseptorin (96), vaikutus, joka oli riippuvainen Ins(1,4,5)P3-riippuvainen solunsisäinen Ca2+ mobilisointi (96). On kuitenkin vielä selvitettävä, voiko GLP-1 stimuloida cl− virtauksia insuliinia erittävissä soluissa.
GLP-1 ja eksosytoosi.,
Glukoosi voi käyttää stimuloiva vaikutus insuliinin exocytosis, riippumaton sen hyvin-tunnettu käynnistämät toimet esto KATP-kanavia. Merkitystä tämän reitin voi osittain toteutua se, että hiiret kohdennettu häiriöitä KATP (Kir 6.2 tai SUR1) eivät näy ilmeistä poikkeavuuksia glukoosinsieto (97,98). KATP-riippumaton insuliinin eritystä ei ole hyvin ymmärretty ja on ajatellut liittyä useita signaaleja, jotka vaikuttavat ionittomia tavoitteet, erityisesti distaalinen vaiheet exocytosis., On ehdotettu, että glukoosin aineenvaihduntaa tarvitaan tätä stimuloiva vaikutus ja se todennäköisesti signaalit ovat ATP -, leiri -, glutamaatti -, ja malonyl-CoA (rev. 99 ja 100). Kun otetaan huomioon, että ATP -, leiri-ja PKA-ovat kaikki osallisena exocytotic prosessi, se on uskottavaa ajatella, että GLP-1 voi olla vaikutuksia distaalisesti toimia ioni-kanavia, edelleen lisäämällä insuliinin eritystä. On tunnettua, että GLP-1: n indusoimaa Camp-kertymistä ja PKA: n aktivaatiota estävät toimet estävät insuliinin eritystä, mikä viittaa siihen, että cAMP ja/tai PKA ovat uskottavia vaikuttajia (101)., Hiiren β-soluissa vain murto-osa eksosytoosista voidaan selittää ärsykkeen erityskytkentään liittyvillä toimilla (102). Tutkimusten perusteella, jotka osoittavat, että cAMP aiheuttaa eritystä matalan ja korkean i: n läsnä ollessa, on ehdotettu, että cAMP herkistää eksokytoottiset koneet. Tutkimukset käyttäen photoreleasable leiri-ja PKA-estäjät osoittaa, että leiri herättää PKA-riippuvainen ja riippumaton vaikutuksia exocytosis. Lisää leirin, riippumaton PKA aktivointi, näkyvät nopeuttaa exocytosis helposti irrotettava allas β-solut (103)., PKA-riippuvainen liikkeelle sekretorinen rakeet, toisin kuin sukupolvi cAMP itse, tulee vaatia glukoosin aineenvaihduntaa (lisääntynyt ATP/ADP) ja liittyy translokaatio rakeita (103,104). Tällainen vaikutus lisäisi helposti irrotettavan altaan kokoa, lisäisi altaan täydennysnopeutta ja lisäisi eksosytoosia. Koska GLP-1 voi lisätä sekä leiriä että PKA: ta, vaikutukset eksosytoosiin voidaan vihjata tästä aineistosta., On olemassa useita potentiaalinen kohde proteiineja toimia GLP-1, myös β-solujen liukoinen N-ethylmaleimide-sensitive factor kiinnitys proteiini-reseptorin (VIRVELI) proteiinit (105).
GLP-1 ja solunsisäinen energian homeostaasi.
Viimeaikaiset tutkimukset klonaalinen β-solut viittaavat siihen, että insulinotropic toimia GLP-1 ovat osittain välittyvät PKA-riippuvainen stimulaatio hormoni herkkä lipaasi (HSL) (106). On ehdotettu, että lipolyyttinen toimia GLP-1 aiheuttaa jakautuminen trigycerides vapaat rasvahapot β-soluja, jotka sitten muunnetaan-pitkä-ketju-CoA., Lisätä vapaiden rasvahappojen voisi sitten tarjota alustan mitokondrioiden hapettumista ja ATP: n tuotantoa, mikä johtaa suurempi nousu solunsisäisen ATP-to-ADP-suhde ja edelleen esto KATP-kanavia. Lisäksi, koska ATP voi itse vaikuttaa exocytosis, joitakin toimia GLP-1 voidaan kohdistaa distaalinen vaiheet exocytosis, kuten edellä mainittiin. Se on osoitettu useissa tutkimuksissa, että ATP selvästi helpottaa exocytosis riippumaton solujen depolarisaatio, mutta on riippuvainen Ca2+ (99)., Näin ollen vielä yksi mahdollinen mekanismi voisi selittää GLP-1: n aiheuttaman insuliinin erityksen.