Clevelandissa syntynyt Ohio William Masters oli Francis Wynn Mastersin ja Estabrooks Taylor Mastersin poika. Hän oli toinen kahdesta lapsesta, joilla oli nuorempi veli Frank. Varttuessaan Mastersilla oli erityisen rankka lapsuus isänsä käsissä. Francis oli vaikea mies, joka piti kontrollista ja oli hyvin pahanpäiväinen. Kaikki kodin päätökset piti selvittää hänen kauttaan, ja vihanpuuskissa hän hakkasi Billiä vyöllä, joskus, kunnes hän vuoti verta. Bill oli kuitenkin valoisa lapsi ja kunnostautui koulussa., Kun hänen tätinsä Sally päätti maksaa hänen lukukausimaksunsa, hän kävi valmistavan koulun pojille nimeltään Lawrenceville School. Kun Bill aloitti koulutuksensa, mestarin isä piti häntä aikuisena ja antoi hänelle vain vähän rahaa tai perheen tukea. Hän kävi harvoin kotona. Kun loppuun hänen varhaiskasvatuksen hän sitten osallistui ja valmistui Hamilton College. Tämän jälkeen hän kirjoittautui Rochesterin yliopiston lääketieteelliseen tiedekuntaan, josta hän sai lääketieteen tutkintonsa. Hän oli Alpha Delta Phi: n jäsen, ja hänestä tuli Washingtonin yliopiston St. Louisin tiedekunnan jäsen., Vuonna 1942 hän meni naimisiin ensimmäisen vaimonsa Elizabeth Ellisin kanssa, joka tunnettiin nimellä Libby tai Betty. Pariskunnalla oli kaksi lasta.
